• 解析P2X7受体物种特异性药物反应差异的结构基础及转基因模型在药物研发中的应用

  在药物研发领域，P2X7受体作为治疗疼痛、肿瘤、炎症、难治性慢性咳嗽和类风湿性关节炎等多种疾病的重要靶点，吸引了众多制药公司的关注。然而，尽管已有不少候选药物进入临床试验主要阶段，但鲜有药物最终获批上市。Gefapixant(AF-219)虽在日本和欧盟获批，却未能在美国等主要医药市场获得上市许可，凸显了P2X受体靶向药物临床试验进展缓慢且成功率低的困境。尤为突出的是P2X7受体拮抗剂的研发困境，它们未能成功推进到II期临床试验之后。这一挑战的部分原因在于P2rx7基因中存在较多非同义多态性(nsSNP)位点，这些位点会影响P2X7与配体的结合，从而影响药效。更棘手的是，人类与模型动物之间P2

  来源：Nature Communications

  时间：2025-12-03

• 靶向KRAS隐秘口袋的纳米抗体发现及其功能验证揭示新型变构抑制机制

  在肿瘤研究领域，RAS基因家族堪称"最难对付的敌人"。作为控制细胞增殖的关键分子开关，RAS蛋白的突变形式在三大致命癌症类型中高频出现，成为肿瘤发生和发展的核心驱动因素。尽管科学界投入了大量研发精力，但RAS蛋白的小球状结构和缺乏明显结合口袋的特点，使其长期被视为"不可成药"靶点。近年来，针对KRASG12C突变体的共价抑制剂（如sotorasib和adagrasib）在临床取得突破，这些药物主要作用于KRAS的Switch-II（SwII）口袋，但仅能结合并稳定KRAS的GDP失活状态。在致癌环境中，KRAS主要存在于GTP结合的活性状态，且肿瘤细胞会通过多种机制产生耐药，包括SwII口袋的

  来源：Nature Communications

  时间：2025-12-03

• 基因组监测揭示美国农村地区丙型肝炎病毒传播网络的区域异质性

  在美国农村地区，一场悄无声息的流行病正在阿片类药物危机的阴影下蔓延。丙型肝炎病毒（HCV）感染率在这些地区达到城市的两倍，而有限的医疗资源和污名化环境使得疫情监测和防控举步维艰。尤其令人担忧的是，近年来年轻注射吸毒者（PWID）中的HCV感染率急剧上升，这些疫情往往成为HIV暴发的前兆。然而，由于缺乏基因监测数据，我们对这些农村地区HCV传播网络的了解几乎是一片空白。正是在这样的背景下，由Damien C. Tully和Todd M. Allen共同领导的研究团队在《Nature Communications》上发表了他们的最新研究成果。这项研究是“农村阿片类药物倡议”（ROI）的一部分，覆盖

  来源：Nature Communications

  时间：2025-12-03

• TAPB：基于干预性去偏框架缓解药物-靶点相互作用预测中的靶点先验偏倚

  在药物研发领域，准确预测药物与靶点之间的相互作用（DTI）是加速药物重定位的关键环节。然而，现有基于序列的DTI预测模型在BioSNAP和BindingDB等主流数据集上存在严重偏倚问题。传统研究多将这种偏倚归因于"药物偏倚"，但最新研究发现，"靶点先验偏倚"才是影响预测准确性的主要因素。这种偏倚源于训练数据中靶点标签分布的不平衡，导致模型倾向于记忆靶点的标签趋势而非学习真实的相互作用机制。为了攻克这一难题，浙江师范大学、电子科技大学等机构的研究团队在《Nature Communications》上发表了题为"TAPB: an interventional debiasing framewor

  来源：Nature Communications

  时间：2025-12-03

• 基于失败模式的个体化策略：免疫治疗时代初诊转移性鼻咽癌患者能否省略局部放疗？

  在鼻咽癌高发的东南亚地区，每年新增病例超过12万例，其中4%-10%的患者在初诊时已发生远处转移，即de novo转移性鼻咽癌(de novo metastatic nasopharyngeal carcinoma, dmNPC)。这类患者预后较差，传统化疗方案的中位总生存期仅29.1个月。随着免疫治疗时代的到来，PD-1抑制剂联合化疗将转移性鼻咽癌的2年生存率提升至78.0%，这一数据与免疫治疗前时代接受局部放疗患者的生存率(76.4%)相当，这使得局部放疗在dmNPC治疗中的价值需要重新评估。临床医生面临一个关键难题：在免疫化疗后，哪些患者真正需要接受局部放疗？过度治疗可能导致不必要的毒副

  来源：npj Precision Oncology

  时间：2025-12-03

• 儿童TRIM24::NTRK2融合阳性上皮样胶质母细胞瘤的精准治疗探索与克隆演化机制解析

  儿童高级别胶质瘤（pHGG）是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤之一，具有侵袭性强、预后差的特点。尽管标准治疗方案包括手术切除、放疗和替莫唑胺化疗，但患者生存率改善有限。近年来，针对特定基因突变的精准治疗为pHGG患者带来希望，尤其是涉及神经营养酪氨酸激酶（NTRK）等融合基因的病例。然而，肿瘤异质性和克隆演化常导致耐药性产生，使得单一靶向治疗难以持续生效。本研究由瑞典哥德堡大学团队开展，报道一例6岁女性上皮样胶质母细胞瘤患者病例。该患者经历五次复发，最终通过全基因组测序（WGS）在其原发肿瘤中发现罕见的TRIM24::NTRK2融合基因。研究人员利用患者来源的细胞系、体外功能实验及多组学分析，系统

  来源：npj Precision Oncology

  时间：2025-12-03

• IKS04是一种针对CanAg的抗体-药物偶联物，其中含有吡咯并苯二氮卓结构。在动物模型实验中，与未偶联的抗体联合使用时，其疗效得到了显著提升。该产品现已可供购买

  摘要 CanAg（CA242）是一种在大多数胃肠道癌症中高度表达的碳水化合物抗原，在正常组织中的表达量极低，这使其成为抗体-药物偶联物（ADC）治疗这些癌症的理想靶点。以往使用ADC针对CanAg的尝试显示出有限的临床疗效，可能是因为所使用的微管抑制剂载荷具有抗性。IKS04是一种新型的针对CanAg的ADC，由抗CanAg的人源化单克隆抗体Isumab04和一种高效力的吡咯并苯二氮卓类前药载荷组成。然而，使用高效力的载荷（如吡咯并苯二氮卓类）会限制AD

  来源：Molecular Cancer Therapeutics

  时间：2025-12-03

• OBI-992（一种新型TROP2靶向抗体-药物偶联物）的临床前药代动力学、药效学和安全性特征 开放获取

  ### OBI-992 ADC的稳定性、药代动力学与安全性研究解读#### 研究背景与意义 抗体偶联药物（ADC）通过将靶向抗体与细胞毒性药物结合，兼具靶向性和可控性，成为肿瘤治疗的重要方向。TROP2作为多种实体瘤的过度表达靶点，已有多款ADC进入临床（如SG、Dato-DXd）。然而，现有ADC常因游离载荷释放过多或免疫毒性等问题导致治疗窗受限。本研究聚焦于新型TROP2 ADC OBI-992，通过系统评估其稳定性、药代动力学（PK）及毒性，为临床转化提供依据。#### OBI-992的构效特点 OBI-992由人源化抗TROP2抗体R4702与拓扑异构酶I抑制剂exatecan通过

  来源：Molecular Cancer Therapeutics

  时间：2025-12-03

• XB010的临床前特性研究：一种新型抗体-药物偶联物，用于治疗靶向肿瘤相关抗原5T4的实体瘤 开放获取

  ### XB010抗体偶联药物（ADC）的研发与临床潜力分析#### 一、背景与5T4抗原的临床意义5T4（又称肿瘤滋养层糖蛋白或Wnt激活抑制因子1）是一种72 kDa的N-糖基化蛋白，属于亮氨酸重复蛋白家族。该抗原在胚胎发育阶段高表达，成年后正常组织几乎不表达，但在多种实体瘤中异常表达，包括乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌等。研究表明，5T4的过度表达与肿瘤干细胞存活、化疗耐药性及不良预后密切相关。例如，在头颈部鳞状细胞癌中，5T4阳性患者的中位生存期显著缩短，且与肿瘤转移风险正相关。因此，靶向5T4的治疗策略成为近年来肿瘤学研究的重点方向。#### 二、XB010的设计与开

  来源：Molecular Cancer Therapeutics

  时间：2025-12-03

• KRAS密码子特异性突变会差异性地调控PI3K信号通路，并改变对Inavolisib（GDC-0077）的敏感性 开放获取

  本文聚焦于结直肠癌中PIK3CA和KRAS共突变对靶向治疗响应的影响机制研究，通过多组学分析和药物联用实验揭示了KRAS突变类型与PI3K通路活性之间的动态关联。研究团队构建了涵盖379种肿瘤样本的基因组数据库，发现PIK3CA和KRAS共突变在结直肠癌中占比达22%，且KRAS G12D突变与G13D突变在调控下游信号通路存在显著差异。在细胞实验方面，研究人员选取了13种PIK3CA热点突变（E542、E545、H1047）与KRAS共突变的细胞系，发现G12D突变型细胞对inavolisib（p110α抑制剂）的敏感性显著高于G13D突变型。通过单细胞RNA测序发现，G12D突变通过激活A

  来源：Molecular Cancer Therapeutics

  时间：2025-12-03

• 将全基因组测序分析与基于患者独特数据的模型相结合，揭示了TFCP2融合型横纹肌肉瘤中具有临床意义的药物靶点 开放获取

  ### 研究解读：TFCP2重排骨肉瘤（IORMS）的分子机制与新型靶向治疗策略#### 一、研究背景与意义骨肉瘤（Rhabdomyosarcoma, RMS）是一种罕见的软组织恶性肿瘤，其发病与基因融合、信号通路异常及免疫微环境失调密切相关。尽管近年来靶向治疗取得一定进展，但针对RMS亚型的研究仍存在显著空白，尤其是TFCP2基因重排亚型（TFCP2-rearranged RMS）。此类肿瘤以高侵袭性、低生存率及对传统治疗耐药为特征，目前缺乏有效的分子诊断工具和预临床模型，导致治疗选择受限。本研究通过建立首个匹配的PDX（患者来源异种移植）和PDCL（患者来源细胞系）模型，结合多组学分析及功

  来源：Molecular Cancer Therapeutics

  时间：2025-12-03

• 综述：注意缺陷多动障碍（ADHD）的动物模型：多样性与有效性

  ### ADHD动物模型研究进展与综合评述注意力缺陷多动障碍（ADHD）是一种复杂的神经发育性疾病，其核心症状包括注意力缺陷、过度活跃和冲动行为。由于ADHD的病因涉及遗传、环境及多系统功能异常，单一动物模型难以完全模拟其复杂性。本文系统梳理了ADHD动物模型的分类、验证标准、典型模型及其局限性，并探讨了未来研究方向。#### 一、ADHD动物模型的研究背景与意义ADHD的异质性和多因素起源导致其病理机制研究面临挑战。目前，动物模型在以下方面发挥关键作用：1. **病理机制探索**：通过基因编辑或环境干预，揭示神经递质系统（如多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺）及脑区（前额叶、基底神经节）的异常

  来源：Pharmacological Reviews

  时间：2025-12-03

• 中药提取物喜树碱-AS1411体系的抗肿瘤作用

  本研究聚焦于揭示靶向肿瘤细胞的双链核糖核酸蛋白（nucleolin）配体——AS1411与抗肿瘤天然产物喜树碱（CPT）的分子互作机制，旨在为开发精准靶向给药系统提供理论支撑。该研究通过多维度生物物理表征技术，系统解析了CPT与AS1411 G-四联体结构的结合特性，其成果对提升传统中药现代化应用具有重要参考价值。在实验设计层面，研究团队构建了CPT-AS1411复合体系，并采用紫外-可见光谱、荧光淬灭分析、罗丹明123竞争实验及圆二色谱等多技术联用策略。首先通过紫外吸收光谱观察到了吸收峰的红移现象，证实了CPT与AS1411的物理结合。值得注意的是，CPT的紫外吸收特性在复合后发生显著改变：

  来源：Pharmacological Research

  时间：2025-12-03

• 靶向TROP2的抗体偶联药物联合氧化磷酸化抑制剂通过抑制PI3K-AKT-mTOR通路增强食管鳞状细胞癌凋亡的协同作用研究

  食管癌作为全球范围内高发的消化道恶性肿瘤，其病理亚型食管鳞状细胞癌(Esophageal Squamous Cell Carcinoma, ESCC)在中国尤为常见。尽管手术切除联合放化疗已成为标准治疗方案，但患者五年生存率仍低于20%，且传统疗法伴随的严重毒副作用进一步加剧了治疗困境。这种严峻的临床现状迫切要求开发更有效、更精准的治疗策略。近年来，抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugate, ADC)技术的突破为肿瘤治疗带来了新希望。这类"生物导弹"能通过特异性抗体将高效细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞，在血液肿瘤和实体瘤治疗中展现出巨大潜力。其中，滋养层细胞表面抗原2(Tr

  来源：Cell Death & Disease

  时间：2025-12-03

• 早发性遗传性痉挛性截瘫的运动障碍谱系：对428例病例的研究

  摘要 背景 运动障碍在早发性遗传性痉挛性截瘫（HSP）中较为常见，但其患病率、基因型关联及临床影响尚未得到明确界定。 研究目的 本研究旨在探讨儿童期发病的HSP不同基因型患者中运动障碍的表现范围和频率，并评估这些障碍与临床医生及护理者报告的结局之间的关联。

  来源：Movement Disorders

  时间：2025-12-03

• DLL4介导髓源性抑制细胞代谢重编程促进Titin失活三阴性乳腺癌新辅助治疗耐药机制研究

  三阴性乳腺癌（TNBC）作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，因其缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2表达靶点，对内分泌治疗和靶向治疗不敏感，长期以来主要依赖化疗手段。然而，临床实践中发现TNBC患者对新辅助化疗方案如Nab-PTX（白蛋白结合型紫杉醇）普遍存在耐药现象，导致病理完全缓解率低、复发转移风险高。近年来，免疫检查点抑制剂虽然为部分TNBC患者带来希望，但总体响应率仍不理想，这表明TNBC的免疫抑制微环境存在复杂调控机制亟待解析。在这一背景下，TTN（Titin）基因的异常表达引起了研究者关注。TTN作为人类基因组中最大的蛋白质编码基因，其突变在TNBC中频繁发生，且与不良预后相关。然而，T

  来源：Molecular Biomedicine

  时间：2025-12-03

• 胆固醇触发线粒体钙“洪流”——破解VSMC泡沫化与动脉粥样硬化新机制

  当“高脂高胆固醇”成为日常，血管壁上悄然上演一场“钙火”灾难。VSMC本是维持动脉张力的“建筑工”，却在胆固醇刺激下变身“储脂罐”，与巨噬细胞一同构筑动脉粥样硬化斑块核心。既往研究多聚焦巨噬细胞泡沫化，而占斑块泡沫细胞50%以上的VSMC来源细胞为何堆积脂质，一直是未解之谜。线粒体作为代谢中枢，其钙信号如何调控脂质沉积亦缺乏系统证据。Zhang等正是瞄准这一空白，在《Molecular Biomedicine》2025年第6卷报道：胆固醇通过破坏线粒体钙守门人MICU1，打开钙通道MCU，引发钙超载-脂肪酸氧化受阻-脂质沉积级联，而MCU抑制剂可显著逆转病变，为动脉粥样硬化治疗提供全新靶点。关

  来源：Molecular Biomedicine

  时间：2025-12-03

• FGF2通过iNAMPT/AMPK信号通路延缓细胞衰老，并促进eNAMPT介导的再生作用，从而增强间充质干细胞（MSCs）分泌组疗法在皮肤光老化治疗中的效果

  摘要间充质干细胞（MSCs）在对抗与衰老相关的组织退化方面显示出巨大潜力，但其临床应用受到依赖血清培养条件的限制。在这里，我们报道了一种符合GMP标准的无血清（SF）培养系统，用于人类脐带MSCs（hUC-MSCs），并证明其分泌组在对抗UVB诱导的皮肤光老化方面比含血清的培养系统更有效，表现为真皮厚度增加、血管生成改善以及衰老相关蛋白水平上调。进一步的研究表明，这种增强的活性与NAMPT水平的升高有关。关键的是，预定义的无血清培养基成分FGF2被鉴定为一种通过NAMPT介导的双功能调节因子，既能延缓MSCs的衰老，又能增强分泌组的抗光老化效果。从机制上讲，我们发现细胞外NAMPT通过细胞外囊

  来源：Stem Cell Reviews and Reports

  时间：2025-12-03

• 汉氏Wistar大鼠对照组临床实验室参数的回顾性分析

  本研究基于欧洲五家制药公司（拜耳、默克、诺华、罗氏、赛诺菲）共享的1,288项啮齿类动物毒性实验数据，系统分析了 Han Wistar 大鼠不同性别、体重等级、公司背景及研究年份对临床生化、酶活性和血液学指标的影响规律，为虚拟对照组（VCG）的建立提供了关键数据支撑。### 1 研究背景与核心问题传统啮齿类毒性实验依赖同步对照组，存在样本量不足、实验条件差异大等问题。本研究创新性地整合了1988-2022年间五家企业完成的128,865项临床检测数据，首次通过多维度因素分析揭示历史数据中隐藏的变量影响机制。研究聚焦三个核心问题：- 体重作为年龄替代指标的有效性验证- 不同实验条件（公司、年份）

  来源：Frontiers in Toxicology

  时间：2025-12-03

• 抑制促凋亡的UPR通路（PERK/CHOP和IRE1/JNK）可以保护分化的SH-SY5Y细胞免受罗丹明（rotenone）引起的毒性损伤

  本研究聚焦于帕金森病（PD）的细胞机制及潜在治疗策略，通过体外实验系统性地探讨了未折叠蛋白反应（UPR）两条主要通路——PERK/CHOP和IRE1/JNK在rotenone（ROT）诱导的神经毒性中的作用，并评估了靶向抑制这些通路的药物效果。研究基于分化后的SH-SY5Y细胞模型，该模型被广泛认可为PD的体外研究工具，能够模拟多巴胺能神经元的功能特性。### 1. 背景与机制帕金森病的核心病理特征包括多巴胺能神经元丢失和α-突触蛋白异常聚集。近年研究发现，内质网应激（ER stress）及其激活的未折叠蛋白反应（UPR）通路在PD发病机制中起关键作用。UPR通过三条分支（PERK-eIF2α

  来源：Frontiers in Molecular Neuroscience

  时间：2025-12-03

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