《Molecular Biomedicine》：Cholesterol induced-mitochondrial calcium dysregulation facilitates atherosclerosis by promoting lipid accumulation in vascular smooth muscle cells
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为厘清VSMC脂质沉积机制，团队聚焦线粒体钙稳态，发现胆固醇通过MAM-MICU1-MCU轴引发钙超载，抑制脂肪酸β-氧化并促泡沫化；MCU抑制剂显著缓解ApoE小鼠动脉粥样硬化，为靶向干预提供新思路。
当“高脂高胆固醇”成为日常，血管壁上悄然上演一场“钙火”灾难。VSMC本是维持动脉张力的“建筑工”，却在胆固醇刺激下变身“储脂罐”，与巨噬细胞一同构筑动脉粥样硬化斑块核心。既往研究多聚焦巨噬细胞泡沫化，而占斑块泡沫细胞50%以上的VSMC来源细胞为何堆积脂质，一直是未解之谜。线粒体作为代谢中枢，其钙信号如何调控脂质沉积亦缺乏系统证据。Zhang等正是瞄准这一空白，在《Molecular Biomedicine》2025年第6卷报道：胆固醇通过破坏线粒体钙守门人MICU1，打开钙通道MCU，引发钙超载-脂肪酸氧化受阻-脂质沉积级联，而MCU抑制剂可显著逆转病变，为动脉粥样硬化治疗提供全新靶点。
关键技术：高脂饮食诱导ApoE小鼠动脉粥样硬化模型；VSMC原代培养及胆固醇负荷模型；透射电镜、邻近连接技术(PLA)定量MAM；线粒体钙探针pCMV-CEPIA2mt实时成像；脂质组学；Seahorse XF代谢呼吸测定；分子对接预测Ca-ACADM结合。
研究结果
胆固醇诱导VSMC脂质沉积与线粒体钙超载
30 mg/mL胆固醇使VSMC内甘油三酯与总胆固醇升高2倍，油红O与Bodipy显示脂滴大量积聚；Rhod-2AM及CEPIA2mt检测发现线粒体Ca显著升高，而胞质与ER钙无变化，提示钙超载特异性发生于线粒体。
抑制MCU减轻胆固醇诱导的脂质沉积
MCU抑制剂Ru360与mitoxantrone在无毒剂量下阻断钙内流，降低总胆固醇与脂滴面积；脂质组学显示多数脂类含量下降，通路富集指向甘油磷脂代谢与脂肪消化吸收；qPCR证实HMGCR、ACAT1与STARD1表达下调，提示抑制剂同时抑制胆固醇合成与酯化。
线粒体钙超载通过下调ACADM减少脂肪酸β-氧化
胆固醇降低中链酰基辅酶A脱氢酶(ACADM)的mRNA与蛋白，抑制剂可逆转；过表达ACADM显著减少脂质积聚。CPT1酶活与ATP产量下降、ROS升高，Seahorse检测显示基础呼吸、最大呼吸与ATP生成均降低，提示钙超载通过ACADM削弱脂肪酸氧化与线粒体功能。
MCU抑制剂缓解西方饮食诱导的ApoE小鼠动脉粥样硬化
16周西方饮食形成广泛主动脉斑块，Ru360与mitoxantrone显著减少油红O阳性脂质面积、斑块大小与胶原沉积；血清TG、TC下降，α-SMA阳性VSMC面积恢复，表明抑制MCU可保护VSMC表型并减缓动脉粥样硬化。
MAM增多介导胆固醇诱导的线粒体钙超载
透射电镜与PLA显示胆固醇显著增加ER-线粒体接触点数；人工ER-Mito linker增强MAM可升高线粒体钙并促进脂质沉积，而敲低MAM连接蛋白PACS2则减少ER-线粒体接触与钙水平，证实MAM是钙超载的上游事件。
MCU为维持钙稳态与脂质平衡的关键通道
过表达MCU升高线粒体钙与脂质，siMCU降低钙并减少脂滴；而MICU1过表达仅降钙不降脂，提示其功能可被胆固醇“屏蔽”。
胆固醇结合MICU1致MCU持续开放
突变MICU1钙感应域EF1降低其Ca亲和力后，突变体在胆固醇存在下仍能关闭MCU并减少钙与脂质积聚；野生型MICU1因钙占据EF1失去抑制功能，证明胆固醇通过Ca-MICU1结合使MCU通道“锁”在开放状态。
结论与讨论
该研究首次描绘“MAM-MICU1-MCU-ACADM”轴在VSMC泡沫化中的完整链路：高胆固醇→MAM增多→ER Ca涌入线粒体→Ca占据MICU1→MCU持续开放→钙超载→ACADM下调、脂肪酸β-氧化受损、ROS增加→脂质沉积与动脉粥样硬化。用临床老药Ru360/mitoxantrone靶向MCU，可在体内外有效打破该循环，减轻斑块。研究不仅解答了VSMC脂质堆积的钙信号机制，也为 repurposing MCU抑制剂用于动脉粥样硬化治疗奠定理论与实验基础。未来需在雌鼠及基因编辑模型进一步验证，并开发更高选择性MCU调节剂以实现临床转化。
