OBI-992（一种新型TROP2靶向抗体-药物偶联物）的临床前药代动力学、药效学和安全性特征 开放获取

抗体偶联药物OBI-992通过稳定连接器靶向TROP2，在血清稳定性、药代动力学及抗肿瘤活性上优于Dato-DXd。体内实验显示其更高效递送exatecan至肿瘤组织，抑制NCI-H1975和C797S来源的肺癌移植瘤生长，且对骨髓、免疫细胞毒性较低。非人灵长类毒性研究证实OBI-992安全剂量≥60 mg/kg，主要不良反应为可逆性皮肤病变及骨髓抑制。目前正进行针对非小细胞肺癌等实体瘤的I期临床试验（NCT06480240）。

　　
### OBI-992 ADC的稳定性、药代动力学与安全性研究解读

#### 研究背景与意义
抗体偶联药物（ADC）通过将靶向抗体与细胞毒性药物结合，兼具靶向性和可控性，成为肿瘤治疗的重要方向。TROP2作为多种实体瘤的过度表达靶点，已有多款ADC进入临床（如SG、Dato-DXd）。然而，现有ADC常因游离载荷释放过多或免疫毒性等问题导致治疗窗受限。本研究聚焦于新型TROP2 ADC OBI-992，通过系统评估其稳定性、药代动力学（PK）及毒性，为临床转化提供依据。

#### OBI-992的构效特点
OBI-992由人源化抗TROP2抗体R4702与拓扑异构酶I抑制剂exatecan通过酶可裂解的亲水性连接子偶联而成。其设计核心在于连接子结构：亲水性基团可增强ADC在血液循环中的稳定性，减少非特异性结合。与Dato-DXd（DXd载荷）相比，exatecan对P-gp和BCRP（ABC转运蛋白）的亲和力更低，理论上可降低多药耐药性（MDR）对疗效的影响。

#### 关键研究结果
1. **连接子稳定性显著优于Dato-DXd**
- **体外稳定性**：OBI-992在人类和猴类血清中孵育21天后，释放的exatecan占比仅1.7%-3.0%，而Dato-DXd的DXd释放率达7.0%-8.0%。这一差异在动物模型中进一步得到验证，OBI-992的ADC和总抗体水平在血清中更持久，Dato-DXd则因连接子水解导致游离载荷快速增加。
- **体内PK特性**：OBI-992在SD大鼠中的半衰期（T1/2）和总暴露量（AUC）均优于Dato-DXd。例如，OBI-992的AUC为20,956小时·μg/mL，而Dato-DXd仅为10,323小时·μg/mL，表明其代谢更缓慢，肿瘤靶向效率更高。

2. **肿瘤组织靶向效率与抗肿瘤活性**
- ** payloads分布**：在NCI-H1975/C797S细胞系（携带EGFR突变且BCRP高表达）的 xenograft模型中，OBI-992的exatecan在肿瘤中的Cmax和AUC均显著高于Dato-DXd（分别高1.7倍和3倍）。而Dato-DXd因BCRP的主动外排作用，载荷在肿瘤中的暴露受限。
- **抗肿瘤效果**：OBI-992在两种NSCLC模型中均表现出更强的肿瘤抑制活性。NCI-H1975模型中，OBI-992的TGI（肿瘤生长抑制率）达109%，显著高于Dato-DXd的87%；在EGFR突变增强的NCI-H1975/C797S模型中，OBI-992的TGI为80%，而Dato-DXd仅40%。

3. **安全性优势**
- **非靶向毒性降低**：
- **免疫细胞结合**：OBI-992与外周血白细胞（淋巴细胞、单核细胞、粒细胞）的结合率均低于Dato-DXd。例如，Dato-DXd与单核细胞的结合强度是OBI-992的3-5倍，而单核细胞暴露于游离载荷后易发生髓系抑制（如中性粒细胞减少）。
- **细胞毒性实验**：在THP-1单核细胞和分化 neutrophils模型中，OBI-992的半数抑制浓度（IC50）分别高达546 nmol/L和>1000 nmol/L，显著优于Dato-DXd（IC50分别为95 nmol/L和460 nmol/L）。
- **动物毒性研究**：
- **猴类毒性**：OBI-992在60 mg/kg剂量下未引发严重毒性，主要表现为皮肤色素沉着（可能与TROP2在皮肤的表达相关），且骨髓抑制（如红细胞减少）在恢复期可逆转。
- **与Dato-DXd对比**：Dato-DXd的临床报道显示严重骨髓抑制和间质性肺炎，而OBI-992的半数致死量（HNSTD）提升至60 mg/kg，且无显著器官毒性。

4. **机制解析**
- **BCRP与P-gp的作用**：在NCI-H1975/C797S细胞系中，BCRP高表达导致Dato-DXd的DXd外排增强，降低肿瘤内有效浓度。添加BCRP抑制剂可部分逆转Dato-DXd的耐药性，但OBI-992的exatecan因与BCRP亲和力低，未受显著影响。
- **连接子设计的影响**：亲水性连接子减少OBI-992在血液中的聚集，降低非特异性ADC分解，从而减少游离载荷释放。这一特性解释了其更优的PK/PD特性。

#### 临床转化潜力
研究团队已启动针对非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体瘤的I期临床试验（NCT06480240）。OBI-992的剂量灵活性（HNSTD≥60 mg/kg）和更宽的安全窗，使其在联合疗法（如PARP抑制剂或免疫检查点抑制剂）中更具潜力。此外，其抗肿瘤活性在EGFR突变模型中仍有效，提示对耐药亚型可能适用。

#### 总结与展望
OBI-992通过连接子优化解决了现有ADC的两大痛点：**高稳定性**（减少游离载荷）和**低免疫毒性**（减少对髓系细胞的非特异性杀伤）。未来需关注其在临床前模型（如肺腺癌原位瘤）中的疗效一致性，以及长期安全性监测。若临床试验验证其疗效与安全性优势，或可成为EGFR突变NSCLC的二线治疗选择，弥补现有ADC的不足。