• 空间转录组学解析卡内基 7 期人类胚胎：开启早期发育研究新视野

  原肠胚形成（Gastrulation）是哺乳动物胚胎发育的关键阶段，它通过细胞谱系分化和形态发生运动，确立了三个胚层和体轴。然而，由于获取早期组织的途径有限，研究人类原肠胚期胚胎颇具挑战。研究利用空间转录组学，以单细胞分辨率分析了一个完整的卡内基 7 期人类胚胎，并在另一个胚胎中进行了免疫荧光验证。通过 82 个连续冷冻切片和 Stereo-seq 技术，重建了胚胎的三维模型。研究发现，不同中胚层亚型在早期就已特化，且存在前内脏内胚层（anterior visceral endoderm）。值得注意的是，原始生殖细胞（primordial germ cells）位于连接柄中，在卵黄囊中还观察到

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• 同源重组通过促进非免疫原性有丝分裂死亡调控DNA损伤修复的细胞命运抉择

  在肿瘤治疗领域，放射治疗通过诱导DNA双链断裂(DSB)杀伤癌细胞，但为何相同剂量的辐射会导致不同的细胞死亡模式？这一直是困扰研究人员的难题。传统观点认为有丝分裂灾难仅是基因组损伤的被动结果，而最新研究发现，细胞对DSB的修复方式实际上主动决定了其死亡命运——是"安静"地凋亡，还是"轰轰烈烈"地触发免疫反应？这一发现对提高放疗疗效具有重要意义。澳大利亚儿童医学研究所等机构的研究团队在《Nature Cell Biology》发表的研究，通过创新性地结合三色荧光细胞周期报告系统(3F-FUCCI)与长时程单细胞活体成像技术，首次揭示了DNA修复途径与细胞死亡模式间的因果关系。研究采用14Gy电离

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• 胰腺癌肝肺转移的复制应激耐受与克隆性T细胞反应差异及其预后意义

  胰腺癌作为恶性程度最高的肿瘤之一，其五年生存率不足10%。特别值得注意的是，临床观察发现一个奇特现象：发生肺转移的胰腺癌患者生存期显著长于肝转移患者，但背后的生物学机制一直未明。这一生存差异不能完全用已知的肿瘤分子分型来解释，提示存在尚未发现的生物学特征决定转移器官趋向性和预后差异。美国俄勒冈健康与科学大学的研究团队在《Nature Cancer》发表重要研究成果，通过整合基因组学、转录组学和T细胞受体测序等多组学方法，揭示了胰腺癌肝肺转移差异的分子机制。研究发现，倾向于肝转移的原发肿瘤高表达一组器官趋向性特征基因(pORG)，这些肿瘤表现出持续的复制应激(RS)耐受和DNA修复通路激活；而倾

  来源：Nature Cancer

  时间：2025-01-23

• ORACLE：破解肺腺癌生存密码的新型克隆表达生物标志物

  肺癌，一直是全球健康的重大威胁，尤其是肺腺癌，作为非小细胞肺癌（NSCLC）的主要亚型，其诊疗面临诸多困境。目前，肿瘤 - 淋巴结 - 转移（TNM）分期虽为临床预后和治疗决策的金标准，但对于早期肺腺癌患者，TNM 分期的预后准确性不足，即便 I 期患者接受手术切除，仍有 15% 的 5 年死亡率。同时，转录组生物标志物的开发也困难重重，以往提出的标志物在风险预测方面表现不佳，且重复性差。在这样的背景下，开展精准有效的肺腺癌研究迫在眉睫。为攻克这些难题，来自英国的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Cancer》上。他们聚焦于克隆表达生物标志物，致力于解决肿瘤取样偏差导致的生

  来源：Nature Cancer

  时间：2025-01-23

• 肾癌免疫检查点抑制剂超强应答的免疫基因组学决定因素

  免疫检查点抑制剂能让部分患者产生 “超强” 且持久的应答。然而，转移性透明细胞肾癌（mccRCC）对免疫疗法的超强应答（ER）在分子层面的机制尚未明确。在此，研究人员分析了接受标准免疫疗法（程序性死亡蛋白和配体 1（PD1/PDL1）与细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 抑制剂联用（IO/IO），或 PD1/PDL1 与血管内皮生长因子（VEGF）受体抑制剂联用（IO/VEGF））的初治 mccRCC 患者治疗前的基因组和转录组数据。在 IO/IO 队列中，出现超强应答的患者的克隆新抗原负荷显著更高。在 IO/VEGF 队列中，出现超强应答的参与者的 B 细胞受体信号相关通路、三级淋巴结构（T

  来源：Nature Cancer

  时间：2025-01-23

• ESR1 突变及治疗压力致 ERα 功能异常，推动 ER+乳腺癌谱系可塑性研究：为精准治疗带来新曙光

  在乳腺癌临床试验中，全球数千名女性参与了多种针对雌激素受体 α（ERα）的新一代分子的研究。这些分子的研发部分源于 ESR1（编码 ERα）中与耐药相关突变的发现。在此，研究人员研究了 ERα 拮抗剂 / 降解剂对小鼠乳腺中表达的 Esr1 突变的影响。抑制突变的 ERα诱导产生了混合谱系细胞，其特征是通常不同的主转录因子异常共同作用。在长期雌激素剥夺的 Esr1 野生型小鼠中也观察到谱系不忠实现象。在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌活检标本中，经过大量预处理但未检测到 ESR1 突变（NMD）的肿瘤经常表现出混合谱系特征。ESR1 突变的肿瘤通常保留管腔特征和较高的 ERα活性，并对 ERα拮

  来源：Nature Cancer

  时间：2025-01-23

• ETV7：驱动 CD8+ T 细胞耗竭，制约肿瘤免疫治疗的关键靶点

  终末耗竭是抗肿瘤免疫的关键障碍。通过整合和分析单细胞 RNA 测序（single-cell RNA-sequencing）和单细胞染色质转座酶可及性测序（single-cell assay for transposase-accessible chromatin with sequencing）数据，研究发现 ETS 变异体 7（ETV7）对于决定肿瘤中 CD8+ T 细胞的命运不可或缺。在雄性小鼠中，引入 ETV7 会使 T 细胞从记忆状态分化为终末耗竭状态，限制抗病毒和抗肿瘤功效。从机制上讲，ETV7 作为一个核心转录节点，通过与特定的记忆基因和耗竭基因结合，在功能上使这些转录程序向耗竭方

  来源：Nature Cancer

  时间：2025-01-23

• T-VEC 新辅助治疗皮肤基底细胞癌：开启难治性癌症治疗新篇章

  皮肤基底细胞癌（BCC）是全球最常见的癌症之一，发病率在过去二十年翻倍且预计将继续上升。对于大多数 BCC 患者，手术切除是首选治疗方法，但存在 5 - 15% 的复发风险，且根据肿瘤的位置和大小，可能需要进行整形重建手术，这不仅会影响早期局部复发的检测，还可能导致美容效果不佳和功能受损，对患者的生活质量产生负面影响。在难以切除和局部晚期的 BCC（laBCC）中，新辅助治疗策略旨在降低手术后的发病率，提高治愈性切除的可能性，并降低复发风险。然而，目前针对 BCC 常见 PTCH-1 突变的新辅助治疗药物，如 Hedgehog 抑制剂（HHIs），虽然总体缓解率可达 71%，但其不良事件（AE

  来源：Nature Cancer

  时间：2025-01-23

• HER2 阳性早期乳腺癌新辅助免疫化疗方案：疗效与安全性的突破性探索

  在乳腺癌的治疗领域，人类表皮生长因子受体 2（HER2）阳性早期乳腺癌（EBC）的治疗一直是研究的热点。传统的化疗方案在带来疗效的同时，也伴随着诸多副作用，尤其是蒽环类药物，虽然在早期乳腺癌治疗中曾占据重要地位，但因其潜在的心脏毒性等问题，它的使用在不断受到挑战。与此同时，随着免疫疗法的兴起，将免疫疗法与传统化疗相结合的探索成为了新的研究方向。在 HER2 阳性 EBC 的治疗中，当前面临着两大主要问题。一方面，尽管现有 HER2 靶向疗法在各疾病阶段都有较高疗效，但仍有提升空间，比如进一步提高病理完全缓解（pCR）率，以实现更深度的肿瘤控制，改善患者的短期和长期预后。另一方面，化疗带来的毒性

  来源：Nature Cancer

  时间：2025-01-23

• 靶向线粒体呼吸复合物 I 亚基 Ndufs4/6：增强肿瘤免疫原性的新策略

  癌细胞常常会重新调整自身的代谢模式，以此来满足增殖需求并逃脱免疫系统的 “监视”。然而，目前能增强免疫监视的代谢靶点却鲜为人知。在这项研究中，一种特异性抑制线粒体呼吸复合物 I（CI）的方法被发现，它能够提升肿瘤免疫原性，还能增强肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）疗法的敏感性。研究人员分别对黑色素瘤和乳腺癌模型进行研究，通过基因编辑技术，特异性敲除了线粒体呼吸复合物 I 的不同亚基基因。结果发现，只有敲除 Ndufs4 或 Ndufs6 基因（而非其他 CI 亚基基因）时，肿瘤的生长会在免疫系统的作用下受到抑制。进一步探究发现，敲除 Ndufs4 基因后，主要组织相容性复合体（MHC）I 类共激活

  来源：Nature Cancer

  时间：2025-01-23

• 基于 Transformer 的图表示学习：在生物网络中可解释地识别癌症基因的关键突破

  图表示学习已被用于从生物网络中识别癌症基因。然而，在整合网络分析中，其可解释性和泛化性不足限制了它的应用。在此，研究开发了一种可解释且具有泛化性的基于 Transformer 的模型，该模型通过利用图表示学习，以及将多组学数据与生物相互作用的同构和异构网络拓扑结构相结合，来准确预测癌症基因。该模型能够解释多组学和高阶结构特征各自的重要性，在全癌和特定癌症场景下，对跨生物网络（包括微小 RNA（miRNA）与蛋白质、转录因子与蛋白质以及转录因子与 miRNA 之间的相互作用网络）的癌症基因预测中达到了最先进的性能，并在 8 个全癌数据集中的 4729 个未标记基因中预测出 57 个癌症候选基因（

  来源：Nature Biomedical Engineering

  时间：2025-01-23

• 探秘慢性髓系白血病：EZH2调控 mRNA 剪接的关键作用

  在癌症的世界里，慢性髓系白血病（CML）是一种特殊的存在。它主要由单一的致癌基因 BCR::ABL1驱动，这一基因源于染色体易位事件（费城染色体）。自特异性酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）问世以来，CML 患者的治疗前景得到了极大改善，但问题也接踵而至。一方面，患者会产生获得性耐药；另一方面，存在对 TKI 不敏感的白血病干细胞（LSCs），这使得彻底根除疾病和长期管理困难重重。因此，寻找不依赖于 BCR::ABL1的额外治疗靶点迫在眉睫。与此同时，科学界发现 EZH2在 CML 中表达上调，并且它在白血病干细胞中对调节凋亡和细胞周期相关基因起着重要作用，这让它成为一个极具潜力的治疗靶点。另外，越

  来源：Leukemia

  时间：2025-01-23

• FLT3-JMD 点突变在急性髓系白血病中的关键意义：预后、生物学与结构洞察

  急性髓系白血病（AML）是一种极具侵袭性的血液和骨髓癌症，治疗难度极大。其复杂的遗传突变犹如层层迷雾，给科研人员和临床医生带来了巨大挑战。在众多突变基因中，FMS 样酪氨酸激酶 3（FLT3）基因备受关注。FLT3 基因编码的跨膜受体正常情况下由造血干细胞或祖细胞表达，一旦发生突变，便与 AML 的发病紧密相关。目前，已知 FLT3 基因的内部串联重复（ITD）和酪氨酸激酶结构域（TKD）点突变较为常见，然而，FLT3 近膜结构域（JMD）的点突变和缺失虽有报道，但人们对其生物学和临床意义却知之甚少。此前的研究多基于病例报告，犹如管中窥豹，难以全面了解这些突变的奥秘。为了揭开这层神秘面纱，美国

  来源：Leukemia

  时间：2025-01-23

• 达雷妥尤单抗联合来那度胺 / 地塞米松：多发性骨髓瘤治疗新突破，改写老年及高危患者命运

  在 MAIA 研究（中位随访时间 56.2 个月）中，对于不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者，与单独使用来那度胺和地塞米松（Rd）相比，达雷妥尤单抗联合来那度胺和地塞米松（D-Rd）显著改善了无进展生存期（PFS）和总生存期。在此次 MAIA 临床重要亚组的事后分析（中位随访时间 64.5 个月）中，不适合移植的 NDMM 患者按 1:1 随机分组接受 D-Rd 或 Rd 治疗。主要终点是无进展生存期；次要终点包括总缓解率（ORR）和微小残留病（MRD）阴性率（10–5 ）。在大多数亚组中，D-Rd 组的无进展生存期优于 Rd 组，包括年龄≥75 岁的患者（风险比 [HR]，0.5

  来源：Leukemia

  时间：2025-01-23

• CD2 表达缺失与系统性肥大细胞增多症预后不良及髓外病变相关：一项欧洲肥大细胞增多症能力网络的重要研究

  在医学领域，系统性肥大细胞增多症（Systemic Mastocytosis，SM）是一种较为罕见且复杂的血液系统疾病，它由克隆性肥大细胞（Mast Cell，MC）在多个器官和组织中异常积累引发，像骨髓、脾脏、肝脏等都可能受到影响。目前，对于 SM 的诊断，世界卫生组织（WHO）和国际共识分类（ICC）已经有了一套标准，其中 MC 上 CD2、CD25 和 / 或 CD30 的表达是一项重要的次要诊断标准。然而，一直以来，这些抗原在 MC 上的表达对 SM 患者的预后究竟有怎样的影响，却始终是个未解之谜。这就好比在疾病诊断的道路上，我们虽然看到了一些线索，但这些线索能否指引我们准确判断患者的

  来源：Leukemia

  时间：2025-01-23

• TLE4通过抑制TLX3的致癌活性在T细胞急性淋巴细胞白血病中发挥关键作用

  在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）这一侵袭性血液肿瘤中，约20%患者存在同源框转录因子TLX3的异常表达，但其致癌机制长期未明。值得注意的是，儿童TLX3阳性病例中高频伴随FLT3内部串联重复突变（FLT3-ITD）。研究者创新性地构建了共表达TLX3与FLT3-ITD的原代T细胞体外培养模型，该模型展现出IL7非依赖性生长特征，首次证实TLX3与FLT3信号协同驱动T细胞恶性转化。通过整合临床样本数据发现，TLX3阳性组中转录阻遏因子TLE4显著下调。功能实验显示，TLE4能抑制白血病细胞增殖，并部分X3的致癌转录程序。这项研究不仅破解了TLX3通过压制TLE4表达实现致癌作用的分子开

  来源：Leukemia

  时间：2025-01-23

• 精准分层治疗：1034 例急性髓系白血病（AML）患者强化风险适应性治疗的真实世界结局解析

  急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）就像血液里的 “捣乱分子”，它在临床上和基因层面都非常复杂，每个患者的情况都不太一样，这就导致了治疗的难度很大，患者的预后情况也各不相同。白血病的进展和复发，更是像两座大山，严重阻碍着患者实现长期生存的希望。而且，AML 患者的发病年龄中位数在 64 - 67 岁，这个年龄段的患者常常伴有多种并发症，基因上也存在一些不利于治疗的病变，对治疗的反应也比较差。55 - 60 岁），一线强化 CT 的治疗方案是否合适，还存在争议。所以，寻找影响 CT 治疗效果的因素，识别哪些患者能从治疗中获益、哪些患者不适合，就显得尤为重要。在这

  来源：Blood Cancer Journal

  时间：2025-01-23

• 非小细胞肺癌可变剪接的全球分析：揭示组织学和人群差异的新奥秘

  肺癌是美国最常被诊断出的癌症之一。非裔美国（AA）男性比欧裔美国（EA）男性更易患肺癌，且发病率和死亡率更高。在此，研究人员对两个独立队列的腺癌（LUAD）和鳞状细胞癌（LUSC）患者的肺肿瘤及癌旁组织（NATs）进行高通量、高深度的总 RNA 测序，报告了可信度高的可变剪接（AS）事件。研究识别出在 AA 和 EA 人群中，肺肿瘤与 NATs 之间具有显著差异剪接百分比（PSI）值的新型 AS 生物标志物，这些生物标志物与致癌信号通路相关。研究还发现了与细胞表面蛋白和癌症驱动基因相关的肿瘤亚型特异性和人群特异性的 AS 事件。研究强调了两个群体中 LUAD 特有的 SYNE2 基因的显著 A

  来源：Oncogene

  时间：2025-01-23

• m6A修饰的circSTX6通过SPI1和IL6/JAK2/STAT3通路调控宫颈癌恶性进展的机制研究

  宫颈癌是全球女性高发的恶性肿瘤，尽管手术、放疗和化疗等手段不断进步，但患者5年生存率仍不理想，尤其在亚洲地区仅为62.34%。传统治疗带来的副作用严重影响患者生活质量，而致癌因素驱动的分子机制尚未完全阐明。近年来，环状RNA（circRNA）因其稳定性和调控多样性成为肿瘤研究热点，但绝大多数circRNA的功能仍属未知，尤其在宫颈癌中缺乏系统研究。为探索宫颈癌的新型分子靶点，复旦大学附属肿瘤医院团队通过circRNA测序发现hsa_circ_0007905（源自STX6基因，命名为circSTX6）在癌组织中显著高表达。进一步研究揭示，circSTX6通过m6A（N6-甲基腺苷）修饰和转录因子

  来源：Oncogene

  时间：2025-01-23

• 锌吡硫翁：下调错配修复机制，激活 STING 通路，开启 pMMR 癌症免疫治疗新篇

  错配修复缺陷（dMMR）的癌症对免疫疗法高度敏感，但这类癌症患者仅占一小部分。如何提高免疫疗法对错配修复功能正常（pMMR）癌症的疗效仍是一大挑战。本研究表明，经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物锌吡硫翁（PYZ），能够通过改变错配修复机制、激活干扰素基因刺激蛋白（STING）信号通路来增强肿瘤免疫原性。从机制上讲，PYZ 会提升活性氧（ROS）水平，导致缺氧诱导因子 - 1α（HIF-1α）上调和 DNA 损伤，同时抑制 DNA 错配修复蛋白 MSH2 和 MSH6 的表达，共同促进 DNA 损伤积累。因此，使用 PYZ 会导致 DNA 损伤积累，进而激活 STING 信号通路，增强

  来源：Oncogene

  时间：2025-01-23

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