• 多激酶抑制剂筛选鉴定出维持干细胞样嵌合抗原受体T细胞表型的关键靶点及其抗肿瘤机制研究

  在肿瘤免疫治疗领域，嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法虽在血液肿瘤中取得突破，但临床响应持久性仍受限于T细胞终末分化导致的衰竭。尤其令人困扰的是，具有自我更新能力的T记忆干细胞(TSCM)亚群在体外扩增过程中极易丢失，这直接影响了CAR-T细胞的体内持久性和再攻击能力。传统方法如细胞因子调控或Wnt/β-catenin通路激活虽有一定效果，但存在操作复杂或脱靶风险。更关键的是，当前对维持TSCM表型的分子机制认知仍不完善，特别是激酶网络在这一过程中的动态调控规律亟待解析。美国北卡罗来纳大学教堂山分校Gianpietro Dotti团队联合多个研究中心，在《Nature Immunology》

  来源：Nature Immunology

  时间：2025-01-23

• β- 葡聚糖重塑中性粒细胞：对抗甲型流感病毒的新防线

  在医学研究的长河中，肺部感染一直是威胁人类健康的重要因素。尤其是甲型流感病毒（IAV）感染引发的肺部疾病，严重时可导致患者呼吸衰竭甚至死亡。目前，虽然我们对宿主抵抗病原体的机制有了一定了解，但对于疾病耐受这一同样重要的宿主防御策略，其背后的细胞和分子机制却知之甚少。疾病耐受是一种进化上保守的宿主防御策略，它在不影响病原体载量的情况下，维持组织的完整性和生理功能，在肺部感染中，对于维持肺组织的正常功能起着关键作用 。然而，如何利用疾病耐受来对抗感染性疾病，仍然是一个亟待解决的难题。在这样的背景下，来自加拿大麦吉尔大学（McGill University）等多个研究机构的研究人员开展了深入研究。他

  来源：Nature Immunology

  时间：2025-01-23

• IRE1α–XBP1信号通路通过抑制促白血病基因程序保护造血干祖细胞

  造血干细胞（HSC）需要终身应对多种应激源以维持正常造血功能。这项研究揭示了内质网应激感受器——需肌醇酶1α（IRE1α）及其下游转录因子X盒结合蛋白1（XBP1）在造血干祖细胞（HSPC）中的关键保护作用。研究发现，部分通过NADPH氧化酶-2（NOX2）机制激活的IRE1α–XBP1通路，能显著抑制以Wnt–β-catenin为代表的促白血病基因程序。通过转录组分析和全基因组XBP1靶点定位，研究人员在HSPC中发现了一个由18个XBP1抑制的β-catenin靶基因组成的特征谱，这些基因在预后较差的急性髓系白血病（AML）病例中高表达。实验证实，IRE1α缺失会与髓系增殖性癌基因协同作用

  来源：Nature Immunology

  时间：2025-01-23

• 低亲和力 T 细胞：肿瘤免疫治疗新希望

  在肿瘤免疫的研究历程中，T 细胞如同抗癌战场上的 “士兵”，一直备受关注。T 细胞通过其表面的受体识别癌细胞上的抗原，进而启动免疫攻击。其中，T 细胞受体（TCR）与肽 - 主要组织相容性复合体 I 类（pMHC - I）的相互作用强度，即 TCR 亲和力，在肿瘤免疫控制中扮演着关键角色。过往的研究涉及多种抗原，包括非突变自身抗原、外来抗原等，但由于抗原和模型的多样性，关于 TCR 亲和力在肿瘤控制中的作用众说纷纭，尚无定论。癌症新抗原作为抗肿瘤免疫反应的重要刺激物和关键靶点，尽管备受瞩目，然而 TCR 亲和力在机体对其产生的内源性 CD8+ T 细胞反应中的作用，却一直是个未解之谜。为了填补

  来源：Nature Immunology

  时间：2025-01-23

• 新冠病毒三波疫情中变异株与疫苗对鼻腔免疫的影响：深度解析与关键发现

  病毒变异株和宿主的疫苗接种状态会影响严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）的感染情况，然而这些因素如何改变人鼻黏膜中的细胞反应仍未得到充分研究。研究人员对感染急性 Delta 和 Omicron 变异株 SARS-CoV-2 的已接种和未接种疫苗的成年人进行了鼻咽拭子单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），并结合了感染原始 SARS-CoV-2 的急性感染数据。Delta 和 Omicron 感染者在髓细胞、T 细胞和 SARS-CoV-2hi细胞亚群驱动下，鼻腔细胞组成表现出更高的相似性，这与原始毒株感染病例有所不同。Delta 感染样本中的病毒 RNA 显著增加，并且在

  来源：Nature Immunology

  时间：2025-01-23

• 胆固醇动员调控树突状细胞成熟及癌症免疫应答：潜在治疗新靶点的发现

  传统树突状细胞（conventional dendritic cells，cDCs）的成熟对于维持自身免疫的耐受保护机制，以及促进针对病原体和癌症的免疫原性反应至关重要。然而，cDCs 成熟的亚细胞机制仍不明确。研究发现，cDCs 通过利用细胞内胆固醇储备（来源于细胞外碎片及从头合成），在成熟 cDCs 的细胞表面组装脂纳米域，增强成熟标记物的表达，并稳定免疫受体信号传导。这一过程依赖于通过尼曼 - 皮克病 C1 型蛋白（Niemann–Pick disease type C1，NPC1）进行的胆固醇转运，介导稳态和 Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR）诱导的成熟。

  来源：Nature Immunology

  时间：2025-01-23

• 颠覆传统认知： convergent promoters 在基因调控中的新角色

  在基因调控的神秘世界里，转录过程就像一场精密的交响乐演奏，而启动子则是这场演奏的关键指挥家。长久以来，科学家们认为，sense 和 antisense 转录的碰撞，也就是 convergent transcription（收敛转录），会干扰 RNA 的正常表达，就像演奏中出现了不和谐的音符。然而，随着研究的深入，这个看似板上钉钉的理论却出现了越来越多的疑点。比如，虽然之前有研究发现 antisense 转录下游的启动子普遍存在，但这些受影响启动子的功能特性却鲜为人知。而且，关于 sense 和 antisense 转录之间的调控关系，究竟是简单的抑制或激活，还是存在更为复杂的机制，一直是个未解

  来源：Nature Genetics

  时间：2025-01-23

• 解析人类节段性重复的结构多态性与多样性：解锁基因组隐秘密码

  在人类基因组的神秘版图中，节段性重复（Segmental Duplications，SDs）就像隐藏在暗处的 “宝藏”，虽占据着重要地位，却一直难以被完全揭开神秘面纱。SDs 是指长度大于 1kb、序列同一性大于 90% 的同源 DNA 片段，广泛分布于染色体之间和染色体内部。它们在人类疾病的发生、物种的进化以及遗传多样性的塑造中都扮演着关键角色。比如，许多与免疫、神经和心血管疾病相关的基因都定位于 SDs 区域；在进化历程中，SDs 区域的基因变化推动了人类大脑皮层的扩张、饮食适应和视觉发展等重要进程。然而，长期以来，由于 SDs 区域序列高度相似且结构复杂，传统的测序和基因分型技术在面对它

  来源：Nature Genetics

  时间：2025-01-23

• 端粒到端粒绵羊基因组组装：解锁羊毛细度相关变异密码

  在绵羊基因组研究中，现有参考基因组组装存在不少缺口和不完整区域，导致基因组研究常出现错误。此次研究得到了一只公羊 2.85Gb 无缺口的端粒到端粒基因组（T2T-sheep1.0），涵盖所有常染色体以及 X 和 Y 染色体。该基因组为最新参考组装 ARS-UI_Ramb_v3.0 增添了 220.05Mb 此前未解析区域和 754 个新基因，着丝粒区域包含 SatI、SatII、SatIII 和 CenY 这 4 种重复单元 ，碱基准确率超 99.999%，纠正了以往参考组装的结构错误，提升了重复序列中结构变异的检测能力。将全球家养和野生绵羊的全基因组短读序列与 T2T-sheep1.0 比对

  来源：Nature Genetics

  时间：2025-01-23

• 解析串联激酶蛋白（TKPs）：解锁植物免疫机制的关键密码

  植物病原体持续威胁着全球粮食生产。近期植物免疫研究发现了一个独特的蛋白质家族，其具有不寻常的抗性蛋白结构，结合了两个激酶结构域。这项研究表明，串联激酶蛋白（Tandem kinase proteins，TKPs）在植物界广泛存在。研究人员检测了 104 种植物物种的基因组，发现了 2682 个 TKPs。这些激酶结构域中的大多数（95.6%）属于受体样激酶–Pelle 家族，该家族对于植物免疫中的细胞表面反应至关重要。值得注意的是，90% 的 TKPs 包含双激酶结构域，其中超过 50% 是假激酶（pseudokinases）。超过 56% 的这些蛋白质含有 127 种不同的整合结构域，超过

  来源：Nature Genetics

  时间：2025-01-23

• 转录本特异性富集：借助单细胞 RNA 测序剖析罕见细胞状态的新突破

  单细胞基因组学技术加速了人们在不同背景下对细胞状态异质性的理解。虽然单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）能够识别出表达特定标记转录本组合的罕见细胞群体，但传统的流式分选需要利用高保真抗体标记细胞表面标志物，这限制了人们对这些细胞群体的研究。此外，许多单细胞研究需要从组织中分离细胞核，使得无法基于核外蛋白标志物对已识别的罕见细胞状态进行富集。在本报告中，研究人员开发了可编程 RNA 流式荧光原位杂交测序富集技术（Programmable Enrichment via RNA FlowFISH by sequencing，PERFF-seq），这是一种可扩展的检测方法，能够对由特定 RNA

  来源：Nature Genetics

  时间：2025-01-23

• Kmt2c/d 基因缺失：膀胱癌 “癌前病变” 的幕后推手及潜在治疗新靶点

  在泌尿系统疾病领域，膀胱癌一直是令人头疼的难题。尿路上皮癌作为膀胱癌的主要类型，具有高复发率的特点。目前，虽然对膀胱癌的研究取得了一些进展，但对于其发病机制仍存在诸多未知。例如，为何尿路上皮癌常常在不同部位复发？哪些分子机制在其中发挥关键作用？这些问题困扰着科研人员，也阻碍了膀胱癌治疗手段的进一步发展。为了深入探究这些问题，来自美国 Memorial Sloan Kettering Cancer Center 的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Nature Genetics》杂志上。研究人员为解答上述疑问，采用了多种关键技术方法。在模型构建方面，利用基因编辑技术构建了 Kmt2c 和

  来源：Nature Genetics

  时间：2025-01-23

• 调控水稻耐热性新策略：NAT1–bHLH110–CER1/CER1L 模块的关键作用

  水稻生产正面临着与极端温度相关的全球变暖带来的重大威胁。研究发现，对热胁迫诱导的耐热性负调控因子 1（NAT11）进行修饰，能够增加水稻的蜡质沉积，并增强其耐热性。研究表明，C2H2家族转录因子 NAT1 可直接抑制 bHLH110 的表达，而在热胁迫条件下，bHLH110 会直接促进蜡质生物合成基因 CER1/CER1L的表达。原位杂交显示，NAT1 和 bHLH110 主要在表皮层表达。利用基因编辑技术，成功使 NAT1 发生突变，消除了其对蜡质生物合成的抑制作用，并且在常温条件下提高了耐热性，同时未对产量造成影响。田间试验进一步证实，经 NAT1 编辑的水稻在提高结实率和谷物产量方面具有

  来源：Nature Genetics

  时间：2025-01-23

• 小麦抗赤霉病机制研究：组氨酸富集钙结合蛋白基因(HisR)而非孔形成毒素样基因(PFT)是关键抗性因子

  关于小麦Fhb1数量性状位点究竟通过组氨酸富集钙结合蛋白基因(HisR)还是孔形成毒素样基因(PFT)介导赤霉病(FHB)抗性的争议，一直阻碍着抗病机制研究的突破。最新研究通过精妙的遗传设计给出了明确答案：研究人员构建了多组"基因剪刀"工程——既包含保留完整HisR但敲除PFT的小麦品系，又创制了五组携带HisR的PFT突变体。令人振奋的是，这些"基因手术"后的植株在赤霉病抗性测试中展现出关键证据：PFT基因的缺失完全不影响抗病表现，而HisR就像个"单兵作战"的抗病卫士，无需PFT协助就能独立发挥防护作用。研究还排除了PFT突变影响植株形态发育的干扰因素，为抗病育种提供了精准的分子靶标。这项

  来源：Nature Genetics

  时间：2025-01-23

• 量子计算增强算法揭示潜在KRAS抑制剂：癌症治疗新突破

  在癌症治疗领域，KRAS蛋白长期被视为"不可成药"的靶点。这种蛋白在约30%的人类癌症中发生突变，尤其是胰腺癌、结直肠癌和肺癌。尽管科学界经过数十年努力，KRAS仍因其光滑的表面结构和高度动态的构象变化而难以被小分子靶向。传统药物发现方法面临化学空间探索不足(约1060可能分子)、研发周期长(平均10年)和成本高(约26亿美元/药物)三大瓶颈。量子计算的出现为解决这一难题提供了新思路，其独特的叠加和纠缠特性有望更高效探索高维化学空间。多伦多大学(University of Toronto)的研究团队开发了量子-经典混合生成模型。该研究首先构建了包含650个已知KRAS抑制剂、85万个通过STO

  来源：Nature Biotechnology

  时间：2025-01-23

• 肠杆菌素抑制微生物群依赖的芳香烃受体（AhR）激活促进小鼠细菌性败血症的研究意义

  败血症是导致发病和死亡的主要原因之一，但人们对决定宿主在败血症中生存或易感性的潜在机制了解有限。由于病原体常常会破坏宿主的防御机制，研究推测这可能会影响败血症的结局。研究人员运用微生物群分析、粪便微生物群移植、抗生素治疗和盲肠代谢物分析等方法展开研究。结果发现，在粘质沙雷氏菌（Serratia marcescens ）败血症小鼠模型中，肠道微生物群产生的包括吲哚在内的色氨酸代谢物，能够提高宿主的存活率。在巨噬细胞特异性芳香烃受体（AhR）敲除小鼠中进行感染实验，结果显示，AhR 激活会诱导巨噬细胞的转录重编程，增强细菌清除能力，进而提高宿主的存活率。然而，多种细菌病原体的培养上清液在体外实验中

  来源：Nature Microbiology

  时间：2025-01-23

• 链霉菌分泌铁载体协同噬菌体，重塑微生物竞争格局

  微生物为了战胜竞争对手，会产生并分泌次生代谢产物来杀死邻近细胞，还能隔离营养物质。这种由代谢产物介导的竞争很可能是在复杂的微生物群落与病毒病原体共存的环境中演变而来的。因此，研究人员推测微生物会分泌天然产物，使竞争对手对噬菌体感染变得敏感。研究人员通过二元相互作用筛选和化学表征，发现了链霉菌（Streptomyces sp.）产生的一种次生代谢产物 —— 铁载体（coelichelin）。在体外实验中，它能让链霉菌在土壤中的竞争对手枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）对噬菌体感染更为敏感。铁载体 coelichelin 通过螯合铁元素，使枯草芽孢杆菌对一系列裂解性噬菌体（SPO1

  来源：Nature Microbiology

  时间：2025-01-23

• 全球人群中肠道微生物组内肠杆菌科的生态奥秘与健康启示

  在人体的肠道中，居住着数以万亿计的微生物，它们共同构成了肠道微生物组，对人体健康起着至关重要的作用。然而，肠道微生物中也潜藏着一些 “危险分子”，肠杆菌科细菌就是其中之一。肠杆菌科细菌是全球范围内引发机会性感染的主要病原体，像大肠杆菌（Escherichia coli）和肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）等，不仅可能引发严重甚至危及生命的感染，还与克罗恩病等非传染性疾病以及较高的全因死亡率有关。世界卫生组织已将产超广谱 β - 内酰胺酶（ESBL）的肠杆菌科细菌列为重点关注的病原体。而且，这类细菌在家庭环境中的传播率不容小觑，超过了在医疗环境中的传播率。以往大多数关于肠

  来源：Nature Microbiology

  时间：2025-01-23

• “自杀开关” 卡介苗（BCG）菌株：为抗结核感染带来新希望

  摘要：结核病需要更优的疫苗接种策略。静脉注射（i.v.）减毒活牛分枝杆菌卡介苗（Mycobacterium bovis BCG）能在猕猴中抵御结核分枝杆菌（Mtb），但存在安全隐患。研究人员通过基因工程构建了两种菌株 BCG - TetON - DL 和 BCG - TetOFF - DL，它们在接触四环素后，分别诱导或抑制两种噬菌体裂解酶操纵子的表达。研究表明，裂解酶表达在体外、感染的巨噬细胞中，以及免疫健全（C57BL/6）和免疫缺陷（SCID）小鼠感染后，都能杀死 BCG。在小鼠中，修饰后的 BCG 引发的免疫反应和对 Mtb 攻击的保护效果与野生型 BCG 相似。在猕猴中，停止四环素治

  来源：Nature Microbiology

  时间：2025-01-23

• 基因工程改造的三重致死开关结核分枝杆菌株为动物模型提供可控结核感染

  结核病（TB）仍是全球最致命的传染病之一，而疫苗研发却长期陷入瓶颈。现有卡介苗（BCG）对成人肺结核保护率不足50%，新型疫苗M72/AS01E的保护效果也远低于麻疹等传统疫苗。制约研发进程的核心难题在于缺乏能模拟人类感染的安全实验模型——既需要病原体在宿主体内有限复制以激发免疫反应，又必须确保其可被彻底清除。传统动物模型与人类免疫应答存在显著差异，而非人灵长类（NHP）研究成本高昂且预测性存疑。哈佛大学陈曾熙公共卫生学院与威尔康奈尔医学院的研究团队在《Nature Microbiology》发表突破性成果，通过合成生物学手段构建了携带三重致死开关（triple-kill-switch, TK

  来源：Nature Microbiology

  时间：2025-01-23

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