• 量子计算增强算法揭示潜在KRAS抑制剂：癌症治疗新突破

  在癌症治疗领域，KRAS蛋白长期被视为"不可成药"的靶点。这种蛋白在约30%的人类癌症中发生突变，尤其是胰腺癌、结直肠癌和肺癌。尽管科学界经过数十年努力，KRAS仍因其光滑的表面结构和高度动态的构象变化而难以被小分子靶向。传统药物发现方法面临化学空间探索不足(约1060可能分子)、研发周期长(平均10年)和成本高(约26亿美元/药物)三大瓶颈。量子计算的出现为解决这一难题提供了新思路，其独特的叠加和纠缠特性有望更高效探索高维化学空间。多伦多大学(University of Toronto)的研究团队开发了量子-经典混合生成模型。该研究首先构建了包含650个已知KRAS抑制剂、85万个通过STO

  来源：Nature Biotechnology

  时间：2025-01-23

• 肠杆菌素抑制微生物群依赖的芳香烃受体（AhR）激活促进小鼠细菌性败血症的研究意义

  败血症是导致发病和死亡的主要原因之一，但人们对决定宿主在败血症中生存或易感性的潜在机制了解有限。由于病原体常常会破坏宿主的防御机制，研究推测这可能会影响败血症的结局。研究人员运用微生物群分析、粪便微生物群移植、抗生素治疗和盲肠代谢物分析等方法展开研究。结果发现，在粘质沙雷氏菌（Serratia marcescens ）败血症小鼠模型中，肠道微生物群产生的包括吲哚在内的色氨酸代谢物，能够提高宿主的存活率。在巨噬细胞特异性芳香烃受体（AhR）敲除小鼠中进行感染实验，结果显示，AhR 激活会诱导巨噬细胞的转录重编程，增强细菌清除能力，进而提高宿主的存活率。然而，多种细菌病原体的培养上清液在体外实验中

  来源：Nature Microbiology

  时间：2025-01-23

• 链霉菌分泌铁载体协同噬菌体，重塑微生物竞争格局

  微生物为了战胜竞争对手，会产生并分泌次生代谢产物来杀死邻近细胞，还能隔离营养物质。这种由代谢产物介导的竞争很可能是在复杂的微生物群落与病毒病原体共存的环境中演变而来的。因此，研究人员推测微生物会分泌天然产物，使竞争对手对噬菌体感染变得敏感。研究人员通过二元相互作用筛选和化学表征，发现了链霉菌（Streptomyces sp.）产生的一种次生代谢产物 —— 铁载体（coelichelin）。在体外实验中，它能让链霉菌在土壤中的竞争对手枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）对噬菌体感染更为敏感。铁载体 coelichelin 通过螯合铁元素，使枯草芽孢杆菌对一系列裂解性噬菌体（SPO1

  来源：Nature Microbiology

  时间：2025-01-23

• 全球人群中肠道微生物组内肠杆菌科的生态奥秘与健康启示

  在人体的肠道中，居住着数以万亿计的微生物，它们共同构成了肠道微生物组，对人体健康起着至关重要的作用。然而，肠道微生物中也潜藏着一些 “危险分子”，肠杆菌科细菌就是其中之一。肠杆菌科细菌是全球范围内引发机会性感染的主要病原体，像大肠杆菌（Escherichia coli）和肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）等，不仅可能引发严重甚至危及生命的感染，还与克罗恩病等非传染性疾病以及较高的全因死亡率有关。世界卫生组织已将产超广谱 β - 内酰胺酶（ESBL）的肠杆菌科细菌列为重点关注的病原体。而且，这类细菌在家庭环境中的传播率不容小觑，超过了在医疗环境中的传播率。以往大多数关于肠

  来源：Nature Microbiology

  时间：2025-01-23

• “自杀开关” 卡介苗（BCG）菌株：为抗结核感染带来新希望

  摘要：结核病需要更优的疫苗接种策略。静脉注射（i.v.）减毒活牛分枝杆菌卡介苗（Mycobacterium bovis BCG）能在猕猴中抵御结核分枝杆菌（Mtb），但存在安全隐患。研究人员通过基因工程构建了两种菌株 BCG - TetON - DL 和 BCG - TetOFF - DL，它们在接触四环素后，分别诱导或抑制两种噬菌体裂解酶操纵子的表达。研究表明，裂解酶表达在体外、感染的巨噬细胞中，以及免疫健全（C57BL/6）和免疫缺陷（SCID）小鼠感染后，都能杀死 BCG。在小鼠中，修饰后的 BCG 引发的免疫反应和对 Mtb 攻击的保护效果与野生型 BCG 相似。在猕猴中，停止四环素治

  来源：Nature Microbiology

  时间：2025-01-23

• 基因工程改造的三重致死开关结核分枝杆菌株为动物模型提供可控结核感染

  结核病（TB）仍是全球最致命的传染病之一，而疫苗研发却长期陷入瓶颈。现有卡介苗（BCG）对成人肺结核保护率不足50%，新型疫苗M72/AS01E的保护效果也远低于麻疹等传统疫苗。制约研发进程的核心难题在于缺乏能模拟人类感染的安全实验模型——既需要病原体在宿主体内有限复制以激发免疫反应，又必须确保其可被彻底清除。传统动物模型与人类免疫应答存在显著差异，而非人灵长类（NHP）研究成本高昂且预测性存疑。哈佛大学陈曾熙公共卫生学院与威尔康奈尔医学院的研究团队在《Nature Microbiology》发表突破性成果，通过合成生物学手段构建了携带三重致死开关（triple-kill-switch, TK

  来源：Nature Microbiology

  时间：2025-01-23

• 疫苗诱导的 T 细胞应答：抵御黄病毒感染的关键防线

  在人类与病毒的漫长斗争中，疫苗一直是保护我们免受病毒侵害的有力武器。在新冠疫情期间，疫苗的广泛接种有效遏制了病毒的传播，大大降低了感染人数和重症率，拯救了无数生命。然而，并非所有的病毒都有有效的疫苗，开发新疫苗面临着诸多挑战，其中一个关键问题是缺乏明确的免疫保护相关性指标（CoP）。以往评估 CoP 大多聚焦于抗体，可越来越多的证据表明，细胞免疫（T 细胞介导）在抵御急性病毒感染中同样重要。就像黄热病疫苗（YF17D）的成功，部分原因在于它能诱导广泛且多功能的 T 细胞应答。而且在新冠病毒（SARS-CoV-2）mRNA 疫苗的使用中，即便疫苗诱导的中和抗体滴度下降，T 细胞应答仍能保护人们免

  来源：Nature Microbiology

  时间：2025-01-23

• Ffar4 经肠道菌群调控饮食糖偏好，为糖尿病治疗开辟新径

  糖偏好是导致糖过度摄入以及糖尿病发病率随之上升的关键因素，然而，其形成的确切机制仍不明确。研究显示，长链脂肪酸受体 —— 游离脂肪酸受体 4（Ffar4）在糖尿病患者和小鼠模型中的表达下降，这一现象与高糖摄入相关。敲除小鼠肠道中的 Ffar4 会使肠道中的普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）及其代谢产物泛酸（pantothenate）减少，进而引发饮食糖偏好。泛酸能促进胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）的分泌，GLP-1 通过刺激肝脏释放成纤维细胞生长因子 21（FGF21）来抑制糖偏好，而 FGF21 又反过来调节能量代谢。这些研究结果揭示了 Ffar4 在负向调控糖偏好

  来源：Nature Microbiology

  时间：2025-01-23

• 靶向蛋白水解流感疫苗株：诱导广谱免疫，实现体内有效防护

  由于要考虑安全性和免疫原性，从完整病毒生成有效的活疫苗仍是一项挑战，需要能够系统应用的方法。在此，研究人员利用多种细胞 E3 泛素连接酶（E3 ubiquitin ligases）构建了一个减毒活流感疫苗库，以生成靶向蛋白水解（PROTAR）的甲型流感病毒。PROTAR 病毒经设计后，可被泛素 - 蛋白酶体系统（ubiquitin–proteasome system）减毒，该系统在常规宿主细胞中介导病毒蛋白降解，但能使病毒在经过工程改造的细胞系中高效复制，以便大规模生产。根据降解标签（degron）-E3 连接酶对的不同，病毒表现出不同程度的减毒。在动物模型中，PROTAR 病毒高度减毒，能够

  来源：Nature Microbiology

  时间：2025-01-23

• 酵母半乳糖激酶感知代谢通量稳定半乳糖通路调控，开启代谢调控研究新视角

  在细胞的生命活动中，营养物质的获取与利用至关重要。细胞需要根据外界营养物质的供应情况，精准地调整自身的代谢活动，以维持生存和正常功能。其中，营养感知系统就像是细胞的 “情报员”，负责监测外界营养环境的变化，并将这些信息传递给细胞内的代谢调控机制。目前已知的营养传感器主要有两类，一类是位于细胞膜上的受体，它们能直接感知细胞外营养物质的浓度；另一类是细胞质受体，通过检测细胞内营养物质浓度来间接感知外界环境变化。然而，依赖细胞内营养浓度的感知系统存在一个棘手的问题：当细胞内营养物质浓度发生变化时，细胞无法判断这种变化究竟是由于外界营养物质供应减少，还是自身代谢需求增加所导致的。这就好比一个人感觉肚子

  来源：Nature Metabolism

  时间：2025-01-23

• 肝生物钟协同 HIF-1α 调控肝损伤修复中核苷酸供应的关键机制与潜在疗法

  核苷酸可用性对 DNA 复制和修复至关重要，但体内的协调机制尚不清楚。研究表明，肝脏中的生物钟控制着磷酸戊糖途径（PPP）的活性，以满足从头核苷酸生物合成对 DNA 合成的需求。通过基因操作或不当的进食时间破坏雄性小鼠的肝脏生物钟，会损害 PPP 活性，导致核苷酸失衡。这些缺陷不仅会引发 DNA 复制应激，限制肝切除后的肝脏再生，还会使基因毒素诱导的肝细胞衰老以及依赖于 STING 信号通路的炎症发生。从机制上讲，分子钟激活剂 BMAL1 与缺氧诱导因子 - 1α（HIF-1α）协同调节 PPP 限速酶葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G6PD）的转录，在肝脏再生过程中这种调节作用会增强。过表达

  来源：Nature Metabolism

  时间：2025-01-23

• 短链脂肪酸代谢物丙酸和丁酸：连接饮食、代谢与基因表达的独特表观遗传调控因子

  在生命的微观世界里，基因表达就像一场精密的交响乐，而表观遗传调控则是这场音乐会的指挥家。近年来，越来越多的研究聚焦于表观遗传调控与人体健康和疾病的关系，其中短链脂肪酸（SCFAs）作为一类特殊的代谢产物，逐渐进入科学家的视野。SCFAs 中的丙酸和丁酸由微生物代谢大量产生，在人体中有着广泛的生理作用。然而，它们如何影响基因表达，尤其是在疾病发生发展过程中的作用机制，仍是未解之谜。为了深入探索这些奥秘，来自美国斯坦福大学医学院等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Nature Metabolism》上。在过去的研究中，虽然已经知道 SCFAs 具有多种生理功能，比如作为能量来

  来源：Nature Metabolism

  时间：2025-01-23

• 磷酸戊糖途径通过调控氧化蛋白折叠和抑制铁死亡维持软骨细胞稳态

  在骨骼发育过程中，生长板软骨细胞需要在缺氧的血管稀少环境中完成增殖、分化和细胞外基质合成等重要生物学过程。这种独特的微环境给细胞代谢带来了巨大挑战：既要维持足够的生物合成能力，又要应对缺氧导致的氧化应激。虽然已知软骨细胞主要依赖糖酵解供能，但关于其如何协调生物合成与氧化还原平衡的机制仍不清楚。特别是对于大量分泌胶原蛋白的软骨细胞而言，内质网中氧化蛋白折叠过程会产生大量活性氧(ROS)，这些ROS如何被及时清除以避免细胞损伤，一直是领域内悬而未决的关键科学问题。比利时鲁汶大学(VIB-KU Leuven)的Shauni Loopmans等研究人员在《Nature Metabolism》发表的研究

  来源：Nature Metabolism

  时间：2025-01-23

• “沃伯格效应” 突破：哺乳动物细胞无乳酸生产且生长不受限的基因编辑策略

  “沃伯格效应”（Warburg effect）指即便在有氧条件下，葡萄糖也会发酵生成乳酸，这一现象在包括癌细胞在内的增殖性哺乳动物细胞中普遍存在。但在生物制药生产领域，乳酸积累会抑制细胞生长和蛋白质生产。以往消除细胞中乳酸生成的尝试均以失败告终，因为乳酸脱氢酶（LDH）对细胞生长至关重要。此次研究中，研究人员同时敲除中国仓鼠卵巢（CHO）细胞和人胚肾细胞系 HEK293 中的乳酸脱氢酶（LDH）和丙酮酸脱氢酶激酶（PDK），从而打破通常抑制丙酮酸转化为乙酰辅酶 A（acetyl-CoA）的负反馈回路，有效消除了细胞的乳酸生成。这些细胞被称为 “沃伯格效应缺失细胞”（Warburg-null c

  来源：Nature Metabolism

  时间：2025-01-23

• 脯氨酸通过旁斑依赖的 mRNA 滞留加剧肝脏糖异生：糖尿病治疗潜在新靶点

  2 型糖尿病（T2D）是一个全球性的健康问题，其特征为血糖水平异常，且常与肝脏糖异生过多有关。在 T2D 患者中，循环中的非必需氨基酸（NEAAs）水平升高，但每种氨基酸对 T2D 发病机制的具体作用仍不太清楚。在这里，研究发现非必需氨基酸脯氨酸通过调节旁斑（一种由长链非编码 RNA Neat1 构成支架的核结构），在协调肝脏葡萄糖代谢中发挥了意想不到的作用。从机制上讲，脯氨酸会减少肝细胞中的旁斑，使被滞留的 mRNA 释放到细胞质中进行翻译，其中包括 Ppargc1a和 Foxo1 的 mRNA，这有助于增强糖异生并导致高血糖。进一步研究表明，脯氨酸 - 旁斑 - mRNA 滞留轴在糖尿病肝

  来源：Nature Metabolism

  时间：2025-01-23

• 靶向醛缩酶 A：打破肝癌细胞代谢平衡的抗癌新策略

  癌症，这个威胁人类健康的 “恶魔”，一直是医学研究领域的重点攻克对象。癌细胞的代谢方式与正常细胞大不相同，其中增加的糖酵解通量是其显著特征之一。以往观点认为，癌细胞高度依赖糖酵解产生的 ATP 来维持自身的快速增殖。然而，越来越多的证据表明，癌细胞具有强大的代谢可塑性，即便糖酵解途径受到干扰，它们也能通过增加氧化磷酸化来补充 ATP，继续 “顽强” 地生长和扩散。这一特性使得针对糖酵解的癌症治疗策略面临巨大挑战，就像在与癌细胞进行一场艰难的 “博弈”，常规的攻击手段很容易被癌细胞的 “应变能力” 化解。在这样的背景下，德国癌症研究中心（German Cancer Research Center

  来源：Nature Metabolism

  时间：2025-01-23

• 皮肤表皮代谢重编程驱动对致癌突变的耐受性：解锁皮肤健康新奥秘

  在生命的奇妙旅程中，皮肤作为人体最大的器官，时刻守护着我们的身体。它不仅是抵御外界侵害的坚固屏障，还蕴含着许多生命科学的奥秘。近年来，科学家们发现，在看似正常的人体组织中，竟然隐藏着致癌突变，这些突变就像潜伏的 “定时炸弹”，随时可能引发疾病。然而，令人困惑的是，在许多情况下，这些携带致癌突变的组织却能维持正常的功能和稳态，这背后的机制是什么呢？这成为了生命科学领域亟待解决的重要问题。为了揭开这一神秘面纱，来自耶鲁大学医学院（Yale School of Medicine）等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Cell Biology》上。在这项研究中，研究人员聚焦于皮

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• 解锁自噬新机制：货物上起始枢纽的相分离开启选择性自噬的关键开关

  在细胞的微观世界里，自噬（Autophagy）就像一个勤劳的 “清道夫”，时刻维持着细胞内环境的稳定。它负责清理细胞内的垃圾，比如受损的细胞器、异常的蛋白质聚集体等，对细胞的生存和健康起着至关重要的作用。其中，批量自噬（Bulk autophagy）在营养匮乏时启动，像一场全面的大扫除，非选择性地降解细胞质中的物质；而选择性自噬（Selective autophagy）则更像是一个精准的 “分拣员”，依靠自噬受体识别并清除特定的货物。随着研究的深入，科学家们发现货物在被选择性自噬降解前，常常会发生相分离现象。但这一现象如何调控选择性自噬，以及它在整个自噬过程中扮演怎样的角色，仍是未解之谜。为了

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• 线粒体YME1L1蛋白酶调控未占据蛋白转运通道(TIM23)的分子机制与质量控制

  线粒体作为细胞的能量工厂，其正常功能依赖于外膜(TOM)和内膜(TIM23)转运酶复合物介导的蛋白输入系统。最新研究构建了巧妙的实验模型：将二氢叶酸还原酶(DHFR)与内膜蛋白MIC60融合，利用甲氨蝶呤(MTX)稳定DHFR结构域来阻断蛋白输入。有趣的是，这种阻断既未激活经典应激转录因子ATF4，也不受ATAD1或VCP/p97抑制剂影响。研究亮点在于发现当TOM通道被"堵塞"时，ATP依赖的线粒体蛋白酶YME1L1会迅速响应，特异性清除TIM23通道组分TIMM17A和TIMM23。深入机制表明，未被底物占据的TIM23复合物会暴露TIMM17A碳末端降解信号(dégron)，成为YME1

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• 胆囊源性维甲酸信号驱动受损肝内胆管重建：肝脏再生新机制的重大发现

  在多种人类晚期胆管疾病（如原发性硬化性胆管炎、胆道闭锁和终末期原发性胆汁性胆管炎）中，肝内胆管（IHBD）网络会遭受严重破坏。一直以来，严重受损的 IHBD 网络能否重建以及如何重建尚不明确。研究发现，尽管胆囊与 IHBD 并无直接相连，中间存在肝总管（CHD） 。在小鼠和斑马鱼模型中，IHBD 网络严重受损会促使胆囊平滑肌细胞（SMCs）迁移并覆盖在 CHD 上。这些源自胆囊、覆盖 CHD 的 SMCs 会产生维甲酸，激活 CHD 中的 Sox9b，进而推动 CHD 细胞增殖并向内肝生长，以重建 IHBD 网络。该研究揭示了胆囊在受损肝脏恢复中此前未被认知的功能，明确了胆囊和肝脏通过器官间细

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

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