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2003年第4期

　　在肥胖症、二型糖尿病中都发现了胰岛素阻抗现象，这种胰岛素的耐降解导致多种代谢异常，包括高血糖症、高胰岛素血症和高脂血症。胰岛素受体数量减少，胰岛素激发葡萄糖转运蛋白4从胞内储存单位转移至细胞膜的过程也受到损害。脂肪组织在胰岛素阻抗症的发展和变态方面起重要作用。较高的游离脂肪酸（Free Fatty Acids，FFA）循环水平被认为与胰岛素阻抗的产生密切相关，在肥胖症和二型糖尿病中都是如此。体内游离脂肪酸水平升高，胰岛素诱导的IRS-1磷酸化、PI 3激酶活性受损害，增加肝脏葡萄糖产量。胰腺β细胞长期暴露于FFA影响之下，他们针对葡萄糖分泌胰岛素的能力下降。脂肪组织同时可以分泌多种Adipokines调节不同细胞进程。肥胖症的脂肪组织有较高的TNF-α表达，被认为与肥胖症和糖尿病中的胰岛素阻抗性有关。TNF-α通过IRS-1丝氨酸磷酸化和减少IRS-1、GLUT4的表达来影响胰岛素信号转导。瘦素（Leptin）是一种脂肪来源的激素，发现在db/db和ob/ob小鼠中Leptin的缺乏与胰岛素阻抗性有关。补充Leptin可以改善对血糖的控制，降低循环的脂类水平。抵抗素（Resistin）是另一种脂肪来源的激素，在糖尿病、肥胖症模型动物身上发现极高浓度的Resistin。使用胰岛素敏化试剂如Thiazolidinediones (TZDs)等进行治疗能降低Resistin水平。

　　TZDs属于新的一类胰岛素激敏剂，正用于临床实验治疗II型糖尿病。它们作为过氧化物增殖活化受体(PPARγ)的高亲合力配基，直接与其作用。PPAR在大多数器官组织中表达，但在脂肪组织中，PPAR的mRNA含量较正常高50倍。TZDs与一些天然配基（如15-deoxy-Δ12, 14-prostaglandin J2）相比，与PPAR有更高的亲和性（IC50＝20-400 nM）。PPAR与Retinoid X受体（RXR）在胞内形成异二聚体。在TZDs诱导下，此二聚体产生构象变化而转移，促使PPAR-RXR复合物与PPRE结合，调控这些基因的转录。PPRE在调控脂类代谢和能量平衡的基因中常见，如编码抑制脂蛋白脂酶、脂肪细胞脂肪酸结合蛋白、脂肪酰基辅酶A合成酶、葡糖激酶和葡糖转运蛋白（GLUT4）的基因。

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