• Ffar4 经肠道菌群调控饮食糖偏好，为糖尿病治疗开辟新径

  糖偏好是导致糖过度摄入以及糖尿病发病率随之上升的关键因素，然而，其形成的确切机制仍不明确。研究显示，长链脂肪酸受体 —— 游离脂肪酸受体 4（Ffar4）在糖尿病患者和小鼠模型中的表达下降，这一现象与高糖摄入相关。敲除小鼠肠道中的 Ffar4 会使肠道中的普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）及其代谢产物泛酸（pantothenate）减少，进而引发饮食糖偏好。泛酸能促进胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）的分泌，GLP-1 通过刺激肝脏释放成纤维细胞生长因子 21（FGF21）来抑制糖偏好，而 FGF21 又反过来调节能量代谢。这些研究结果揭示了 Ffar4 在负向调控糖偏好

  来源：Nature Microbiology

  时间：2025-01-23

• 靶向蛋白水解流感疫苗株：诱导广谱免疫，实现体内有效防护

  由于要考虑安全性和免疫原性，从完整病毒生成有效的活疫苗仍是一项挑战，需要能够系统应用的方法。在此，研究人员利用多种细胞 E3 泛素连接酶（E3 ubiquitin ligases）构建了一个减毒活流感疫苗库，以生成靶向蛋白水解（PROTAR）的甲型流感病毒。PROTAR 病毒经设计后，可被泛素 - 蛋白酶体系统（ubiquitin–proteasome system）减毒，该系统在常规宿主细胞中介导病毒蛋白降解，但能使病毒在经过工程改造的细胞系中高效复制，以便大规模生产。根据降解标签（degron）-E3 连接酶对的不同，病毒表现出不同程度的减毒。在动物模型中，PROTAR 病毒高度减毒，能够

  来源：Nature Microbiology

  时间：2025-01-23

• 酵母半乳糖激酶感知代谢通量稳定半乳糖通路调控，开启代谢调控研究新视角

  在细胞的生命活动中，营养物质的获取与利用至关重要。细胞需要根据外界营养物质的供应情况，精准地调整自身的代谢活动，以维持生存和正常功能。其中，营养感知系统就像是细胞的 “情报员”，负责监测外界营养环境的变化，并将这些信息传递给细胞内的代谢调控机制。目前已知的营养传感器主要有两类，一类是位于细胞膜上的受体，它们能直接感知细胞外营养物质的浓度；另一类是细胞质受体，通过检测细胞内营养物质浓度来间接感知外界环境变化。然而，依赖细胞内营养浓度的感知系统存在一个棘手的问题：当细胞内营养物质浓度发生变化时，细胞无法判断这种变化究竟是由于外界营养物质供应减少，还是自身代谢需求增加所导致的。这就好比一个人感觉肚子

  来源：Nature Metabolism

  时间：2025-01-23

• 肝生物钟协同 HIF-1α 调控肝损伤修复中核苷酸供应的关键机制与潜在疗法

  核苷酸可用性对 DNA 复制和修复至关重要，但体内的协调机制尚不清楚。研究表明，肝脏中的生物钟控制着磷酸戊糖途径（PPP）的活性，以满足从头核苷酸生物合成对 DNA 合成的需求。通过基因操作或不当的进食时间破坏雄性小鼠的肝脏生物钟，会损害 PPP 活性，导致核苷酸失衡。这些缺陷不仅会引发 DNA 复制应激，限制肝切除后的肝脏再生，还会使基因毒素诱导的肝细胞衰老以及依赖于 STING 信号通路的炎症发生。从机制上讲，分子钟激活剂 BMAL1 与缺氧诱导因子 - 1α（HIF-1α）协同调节 PPP 限速酶葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G6PD）的转录，在肝脏再生过程中这种调节作用会增强。过表达

  来源：Nature Metabolism

  时间：2025-01-23

• 短链脂肪酸代谢物丙酸和丁酸：连接饮食、代谢与基因表达的独特表观遗传调控因子

  在生命的微观世界里，基因表达就像一场精密的交响乐，而表观遗传调控则是这场音乐会的指挥家。近年来，越来越多的研究聚焦于表观遗传调控与人体健康和疾病的关系，其中短链脂肪酸（SCFAs）作为一类特殊的代谢产物，逐渐进入科学家的视野。SCFAs 中的丙酸和丁酸由微生物代谢大量产生，在人体中有着广泛的生理作用。然而，它们如何影响基因表达，尤其是在疾病发生发展过程中的作用机制，仍是未解之谜。为了深入探索这些奥秘，来自美国斯坦福大学医学院等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Nature Metabolism》上。在过去的研究中，虽然已经知道 SCFAs 具有多种生理功能，比如作为能量来

  来源：Nature Metabolism

  时间：2025-01-23

• 磷酸戊糖途径通过调控氧化蛋白折叠和抑制铁死亡维持软骨细胞稳态

  在骨骼发育过程中，生长板软骨细胞需要在缺氧的血管稀少环境中完成增殖、分化和细胞外基质合成等重要生物学过程。这种独特的微环境给细胞代谢带来了巨大挑战：既要维持足够的生物合成能力，又要应对缺氧导致的氧化应激。虽然已知软骨细胞主要依赖糖酵解供能，但关于其如何协调生物合成与氧化还原平衡的机制仍不清楚。特别是对于大量分泌胶原蛋白的软骨细胞而言，内质网中氧化蛋白折叠过程会产生大量活性氧(ROS)，这些ROS如何被及时清除以避免细胞损伤，一直是领域内悬而未决的关键科学问题。比利时鲁汶大学(VIB-KU Leuven)的Shauni Loopmans等研究人员在《Nature Metabolism》发表的研究

  来源：Nature Metabolism

  时间：2025-01-23

• “沃伯格效应” 突破：哺乳动物细胞无乳酸生产且生长不受限的基因编辑策略

  “沃伯格效应”（Warburg effect）指即便在有氧条件下，葡萄糖也会发酵生成乳酸，这一现象在包括癌细胞在内的增殖性哺乳动物细胞中普遍存在。但在生物制药生产领域，乳酸积累会抑制细胞生长和蛋白质生产。以往消除细胞中乳酸生成的尝试均以失败告终，因为乳酸脱氢酶（LDH）对细胞生长至关重要。此次研究中，研究人员同时敲除中国仓鼠卵巢（CHO）细胞和人胚肾细胞系 HEK293 中的乳酸脱氢酶（LDH）和丙酮酸脱氢酶激酶（PDK），从而打破通常抑制丙酮酸转化为乙酰辅酶 A（acetyl-CoA）的负反馈回路，有效消除了细胞的乳酸生成。这些细胞被称为 “沃伯格效应缺失细胞”（Warburg-null c

  来源：Nature Metabolism

  时间：2025-01-23

• 脯氨酸通过旁斑依赖的 mRNA 滞留加剧肝脏糖异生：糖尿病治疗潜在新靶点

  2 型糖尿病（T2D）是一个全球性的健康问题，其特征为血糖水平异常，且常与肝脏糖异生过多有关。在 T2D 患者中，循环中的非必需氨基酸（NEAAs）水平升高，但每种氨基酸对 T2D 发病机制的具体作用仍不太清楚。在这里，研究发现非必需氨基酸脯氨酸通过调节旁斑（一种由长链非编码 RNA Neat1 构成支架的核结构），在协调肝脏葡萄糖代谢中发挥了意想不到的作用。从机制上讲，脯氨酸会减少肝细胞中的旁斑，使被滞留的 mRNA 释放到细胞质中进行翻译，其中包括 Ppargc1a和 Foxo1 的 mRNA，这有助于增强糖异生并导致高血糖。进一步研究表明，脯氨酸 - 旁斑 - mRNA 滞留轴在糖尿病肝

  来源：Nature Metabolism

  时间：2025-01-23

• 靶向醛缩酶 A：打破肝癌细胞代谢平衡的抗癌新策略

  癌症，这个威胁人类健康的 “恶魔”，一直是医学研究领域的重点攻克对象。癌细胞的代谢方式与正常细胞大不相同，其中增加的糖酵解通量是其显著特征之一。以往观点认为，癌细胞高度依赖糖酵解产生的 ATP 来维持自身的快速增殖。然而，越来越多的证据表明，癌细胞具有强大的代谢可塑性，即便糖酵解途径受到干扰，它们也能通过增加氧化磷酸化来补充 ATP，继续 “顽强” 地生长和扩散。这一特性使得针对糖酵解的癌症治疗策略面临巨大挑战，就像在与癌细胞进行一场艰难的 “博弈”，常规的攻击手段很容易被癌细胞的 “应变能力” 化解。在这样的背景下，德国癌症研究中心（German Cancer Research Center

  来源：Nature Metabolism

  时间：2025-01-23

• 皮肤表皮代谢重编程驱动对致癌突变的耐受性：解锁皮肤健康新奥秘

  在生命的奇妙旅程中，皮肤作为人体最大的器官，时刻守护着我们的身体。它不仅是抵御外界侵害的坚固屏障，还蕴含着许多生命科学的奥秘。近年来，科学家们发现，在看似正常的人体组织中，竟然隐藏着致癌突变，这些突变就像潜伏的 “定时炸弹”，随时可能引发疾病。然而，令人困惑的是，在许多情况下，这些携带致癌突变的组织却能维持正常的功能和稳态，这背后的机制是什么呢？这成为了生命科学领域亟待解决的重要问题。为了揭开这一神秘面纱，来自耶鲁大学医学院（Yale School of Medicine）等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Cell Biology》上。在这项研究中，研究人员聚焦于皮

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• 解锁自噬新机制：货物上起始枢纽的相分离开启选择性自噬的关键开关

  在细胞的微观世界里，自噬（Autophagy）就像一个勤劳的 “清道夫”，时刻维持着细胞内环境的稳定。它负责清理细胞内的垃圾，比如受损的细胞器、异常的蛋白质聚集体等，对细胞的生存和健康起着至关重要的作用。其中，批量自噬（Bulk autophagy）在营养匮乏时启动，像一场全面的大扫除，非选择性地降解细胞质中的物质；而选择性自噬（Selective autophagy）则更像是一个精准的 “分拣员”，依靠自噬受体识别并清除特定的货物。随着研究的深入，科学家们发现货物在被选择性自噬降解前，常常会发生相分离现象。但这一现象如何调控选择性自噬，以及它在整个自噬过程中扮演怎样的角色，仍是未解之谜。为了

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• 线粒体YME1L1蛋白酶调控未占据蛋白转运通道(TIM23)的分子机制与质量控制

  线粒体作为细胞的能量工厂，其正常功能依赖于外膜(TOM)和内膜(TIM23)转运酶复合物介导的蛋白输入系统。最新研究构建了巧妙的实验模型：将二氢叶酸还原酶(DHFR)与内膜蛋白MIC60融合，利用甲氨蝶呤(MTX)稳定DHFR结构域来阻断蛋白输入。有趣的是，这种阻断既未激活经典应激转录因子ATF4，也不受ATAD1或VCP/p97抑制剂影响。研究亮点在于发现当TOM通道被"堵塞"时，ATP依赖的线粒体蛋白酶YME1L1会迅速响应，特异性清除TIM23通道组分TIMM17A和TIMM23。深入机制表明，未被底物占据的TIM23复合物会暴露TIMM17A碳末端降解信号(dégron)，成为YME1

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• 胆囊源性维甲酸信号驱动受损肝内胆管重建：肝脏再生新机制的重大发现

  在多种人类晚期胆管疾病（如原发性硬化性胆管炎、胆道闭锁和终末期原发性胆汁性胆管炎）中，肝内胆管（IHBD）网络会遭受严重破坏。一直以来，严重受损的 IHBD 网络能否重建以及如何重建尚不明确。研究发现，尽管胆囊与 IHBD 并无直接相连，中间存在肝总管（CHD） 。在小鼠和斑马鱼模型中，IHBD 网络严重受损会促使胆囊平滑肌细胞（SMCs）迁移并覆盖在 CHD 上。这些源自胆囊、覆盖 CHD 的 SMCs 会产生维甲酸，激活 CHD 中的 Sox9b，进而推动 CHD 细胞增殖并向内肝生长，以重建 IHBD 网络。该研究揭示了胆囊在受损肝脏恢复中此前未被认知的功能，明确了胆囊和肝脏通过器官间细

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• 染色体错分离引发的核包膜机械敏感检查点：细胞命运的关键调控开关

  细胞分裂如同一场精密的生命之舞，染色体的正确分离是这场舞蹈顺利进行的关键。然而，当出现染色体错分离时，就如同舞蹈中的节奏被打乱，会引发一系列严重的后果。非整倍体（染色体数目异常）就是染色体错分离的产物，它与基因组不稳定以及细胞转化紧密相连，在癌症的发生发展中扮演着重要角色。目前，细胞对非整倍体做出反应并激活肿瘤抑制蛋白 p53 的分子传感器尚不明确，这一知识空白阻碍了我们对细胞命运调控和癌症发展机制的深入理解。为了填补这一空白，来自法国居里研究所（CNRS UMR144 - UMR3664，Institut Curie，Sorbonne Université，PSL Research Univ

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• 揭秘线粒体应激恢复新机制：三酰甘油动员的关键作用

  线粒体，这个藏在细胞深处的 “能量工厂”，时刻为细胞的正常运转提供能量，参与着众多重要的生化过程。一旦线粒体功能出现哪怕是轻微的异常，都可能像推倒了多米诺骨牌一样，在细胞层面引发一系列严重后果。许多人类疾病，如帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、糖尿病和阿尔茨海默病等，都与线粒体功能障碍有着千丝万缕的联系。此外，超过 400 种基因突变与原发性线粒体疾病相关，这些疾病的总体发病率在 1:2,000 - 1:5,000 之间。面对线粒体应激这个棘手的问题，确定细胞适应和克服它的机制，就成为了攻克这些疾病的关键钥匙，同时也为针对癌细胞线粒体的治疗策略提供了新方向。在这样的背景下，来自华盛顿大学医学院、威斯

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• 揭秘人类星形胶质细胞发育轨迹，解锁胶质母细胞瘤（GBM）治疗新靶点

  胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）由异质性强且具有韧性的细胞群体构成，这些细胞与神经发育细胞类型密切相关。尽管 GBM 反映早期未成熟细胞状态已明确，但由于缺乏胶质细胞和神经元谱系的高分辨率发育轨迹，确定这些肿瘤中被破坏的特定发育程序一直受阻。在此研究中，研究人员描绘了人类星形胶质细胞（astrocyte）的成熟过程，以揭示离散的发育阶段以及 GBM 所反映的特征。他们利用在培养物中维持近 2 年的皮质类器官，生成了人类星形胶质细胞成熟的转录组（transcriptomic）和表观基因组（epigenomic）图谱。通过这种方法，记录了一个多阶段的发育过程。人类星形胶质细胞成熟的

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• H3K36 甲基化：调控肠道上皮细胞可塑性与再生的关键 “密码”

  可塑性在发育和体内平衡过程中至关重要，它能使干细胞和祖细胞分化产生多种细胞类型。细胞分化后，为维持组织的完整性和功能，其可塑性必须在特化细胞中受到限制。因此，在稳态条件下，特化细胞的身份是稳定的；然而，在一些组织中，细胞在损伤诱导的再生过程中会重新获得可塑性。虽然精确的基因表达控制着这些过程，但限制或促进细胞可塑性的调控机制却知之甚少。在本研究中，以小鼠小肠为模型系统来研究细胞可塑性。研究发现，H3K36 甲基化能够增强细胞类型相关基因的表达，从而维持肠道上皮细胞的特化细胞身份。去除 H3K36 甲基化会破坏谱系定向，并激活再生基因的表达。相应地，在损伤诱导的再生过程中，观察到 H3K36 甲

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• 揭秘核基质：调控人多能干细胞状态转换的关键密码

  摘要：核基质是一种由蛋白质和 RNA 组成的蛋白质凝胶，是支持染色质结构的重要核结构，但它在人多能干细胞（hPSCs）中的作用尚未被描述。在这里，研究发现，通过破坏不均一核糖核蛋白 U（HNRNPU）或核基质蛋白 Matrin - 3，启动态 hPSCs 会呈现原始多能状态的特征，包括形态变化和原始态特异性标记基因的上调。研究表明，HNRNPU 的缺失会导致染色质可及性增加、DNA 接触减少和核体积增大。从机制上讲，HNRNPU 作为一种转录辅因子，与 RNA 聚合酶 II（POLII）一起将启动态特异性基因的启动子锚定到核基质上，促进其表达及其 RNA 的稳定性。总体而言，HNRNPU 促进

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• MDM2：调控有丝分裂时长与细胞周期的关键 “定时器”

  在细胞的生命历程中，有丝分裂是极为关键的阶段，它就像一场精密的 “舞蹈”，染色体有条不紊地分离，确保新生成的细胞拥有正确的遗传物质。然而，当这场 “舞蹈” 出现差错，有丝分裂发生延迟时，细胞就会面临严峻的考验。染色体不稳定、非整倍体等问题可能接踵而至，这些异常与肿瘤的发生发展紧密相关。在众多应对机制中，p53 依赖的细胞周期阻滞起着重要的保护作用，它能阻止受损细胞继续增殖，就像给失控的细胞踩下 “刹车”。但长期以来，这一调控机制背后的分子细节却如同迷雾，让科学家们困惑不已，尤其是在正常细胞中，其相关通路和分子组件的具体作用尚不明确。为了揭开这层神秘的面纱，英国牛津大学的研究人员展开了深入研究，

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• 空间转录组学解析卡内基 7 期人类胚胎：开启早期发育研究新视野

  原肠胚形成（Gastrulation）是哺乳动物胚胎发育的关键阶段，它通过细胞谱系分化和形态发生运动，确立了三个胚层和体轴。然而，由于获取早期组织的途径有限，研究人类原肠胚期胚胎颇具挑战。研究利用空间转录组学，以单细胞分辨率分析了一个完整的卡内基 7 期人类胚胎，并在另一个胚胎中进行了免疫荧光验证。通过 82 个连续冷冻切片和 Stereo-seq 技术，重建了胚胎的三维模型。研究发现，不同中胚层亚型在早期就已特化，且存在前内脏内胚层（anterior visceral endoderm）。值得注意的是，原始生殖细胞（primordial germ cells）位于连接柄中，在卵黄囊中还观察到

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

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