生物技术药物审批由CBER 转至CDER
October 1, 2003, FDA将大部分原由CBER (Center for Biologics Evaluation and Research) 审批的生物药物，转移到CDER (Center for Drug Evaluation and Research) 进行审批。FDA 希望籍此进一步发展这两个中心之间的科学与管理合作，使药 物的审批更有效和一致。留在CBER的生物药物主要为疫苗 及血液制品，从CBER转移到CDER的为其它生物技术药物，包括：

　◆ 体内用抗体药物
　◆ 细胞因子，生长激素，酶，免疫调节剂，溶拴药物
　◆ 从动物、微生物中提取的蛋白质(包括重组蛋白，但
　 　不包括凝血因子)
　◆ 其它非疫苗的免疫治疗药物

2004 年全球化学药市场引发悍然大波
2004 年整个医药市场风起云涌，化学药市场更是惊心动魄。 先是研究发现Merck公司年销售逾25亿美元的针对关节炎的 止痛药— COX-2 酶抑制剂Vioxx，会使引发心脏病的危险增 加一倍。Merck在9 月30 日宣布从全球市场撤回Vioxx，股价 随之重挫逾25%，引发悍然大波。接踵而来，其它同样为COX- 2酶抑制剂的止痛药也纷纷受到质疑，包括辉瑞的Celebrex需 在包装上加上‘黑盒警告(black box warning)’，接着2005 年 初Bextra 更遭从市场回收的命运。2004 年，FDA还发现其它 5个明星化学药有较严重的不良反应(见FDA CDER主页)。各 大药厂受到媒体广泛追踪报到的巨大压力，几乎风声鹤唳、 草木皆兵。FDA不得不加强对其它药物的监管，首先提议要 求所有COX-2酶抑制剂药物在包装上加上警告字句，对其它 临床药物也将履行更严格的审查，要求它们进行更长时间的 试验和更多的临床不良反应研究。这对本来就日益艰难的化 学药研发无疑是雪上加霜。

2004 FDA批准的生物药物——抗体药物继续炙手可热；新型制剂层出不穷
投资者经历了2004年医药股市的惊涛骇浪，生物医药成为难 得的避风塘。2004 年美国在生物技术产业的投资达184 亿美 元，也是并购活动最热烈的一年。2004 年被批准上市的生物 药物有至少20个*，但比2003年少。和以往几年的趋势一样，被批准的生物药物中，抗体类药物所占比例越来越大，有11 个，三个为全新药物，其它为新适应症。而且，越来越多抗 体类药物一上市就成为年销售额逾亿美元的重磅炸弹药 (blockbuster drug): 如第一个通过抑制血管内皮生长因子治疗 肿瘤的药物，ImClone 的Avastin；以EGF receptor 为靶点的 Genentech公司的Erbitux，及抗炎药物Biogen公司的Tysabri，均在2004

均在2004 年医药市场上大放异彩。2004 年已有4 种抗体类药物销售额进入前十名，它们是Remicade，Enbrel，Rituxan，Herceptin，它们的年增长率都达到40%-70%，是拉动生物药物快速增长的生力军。预计单抗药物的全球销售额将从2004年的50多亿美元增至2010年的150亿美元，平均年增长30%。另一方面，新批准的重组蛋白类药物则寥寥可数，有也只是剂型或注射方式上的改变，如PEG修饰的干扰素，及其与抗病毒化学药物ribavirin 混合制出的新配方，各大胰岛素生产商推出的注射笔等。令人关注的是，继辉瑞的首个吸入型(inhalt) 胰岛素前年被FDA批准上市之后，目前还有6种吸入型胰岛素在做后期临床，效果大多与传统注射胰岛素一致，而且病人血糖控制更稳定。全球数以亿计的糖尿病患者都期待着试验成功，以便能从长期打针的痛苦中解脱出来。

PEG修饰寡核苷酸药物问世; 第一个人白蛋白纳米颗粒制剂的紫杉醇上市
另一值得留意的新批药物是12 月中上市的Eyetech 公司用于抑制老年人眼疾的Macugen。它是一个经20 kD PEG修饰，含28 个碱基的合成寡核苷酸药物pegaptanib sodium (PEG-28 bOligonucelotide aptamer)。它是VEGF拮抗物，可抑制老年人因新血管形成引起的眼斑恶化乃至眼盲[neovascular (wet) form of age-related acular degeneration (AMD)]。继ISIS 公司的首个寡核苷酸药物在2000年上市，同类药物一直受到体内容易降解、所需剂量大、合成成本高的困扰。新的PEG 修饰和制剂技术大大延长了此类药物在体内的半衰期，并将之更有效地输送到靶点。Macugen 每剂仅须0.3 mg 修饰前的合成寡核苷酸，合成成本不再是产业化的限制因素。Macugen为合成药，传统上归类为化学药，但其有效物质寡核苷酸，属于生物大分子。目前国内还未有同类药物进入临床。相信新的技术将陆续给寡核苷酸药物带来更广阔的应用市场。

化学修饰令不少生物技术药物更上一层楼，另一方面，生物分子修饰的化学药如以人白蛋白制成的纳米颗粒制剂的传统植化药也于2005 年2 月初，首次获FDA 批准。American Bioscience (ABI) 公司的ABRAXANE (paclitaxel protein-bound particles for injectable suspension) 是利用白蛋白制成的纳米颗粒结合紫杉醇，代替了传统的紫杉醇制剂中容易引起患者过敏反应的有害溶剂，患者无需再注射肾上腺酮来防止溶剂过敏反应，大大加强了紫杉醇的临床效果和安全性。FDA批准的首个适应症为转移性乳癌，相信将会拓展至其它传统紫杉醇市场如卵巢癌和肺癌。此蛋白质纳米颗粒制剂方法有望陆续应用到其它药物领域，给更多患者带来福音。