弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的亚型，约占所有NHL的30% [1,2]。DLBCL的临床异质性给治疗带来了重大挑战。虽然标准免疫化疗具有较高的治愈率，但仍有20%–40%的患者无法达到缓解或出现复发 [3,4]，因此需要新的治疗方案来提高患者的生存率。
B细胞淋巴瘤6（BCL6）是一种由706个氨基酸组成的转录抑制因子，主要包含三个功能域：N端的BTB/POZ结构域（Broad-complex, Tramtrack, 和 Bric-a-brac, BTB），该结构域介导BCL6的同二聚化；中间区域包含三个PEST基序（也称为第二抑制域RD2），这些基序调节蛋白质的稳定性和活性；以及C端区域由六个锌指（ZF）结构域组成 [5,6]。BTB结构域介导的BCL6同二聚化在两个相互作用的BTB结构域的界面形成一个对称的侧向沟槽结合位点。这个沟槽能够招募三个转录共抑制因子——视黄酸和甲状腺受体的沉默介质（SMRT）、核受体共抑制因子（NCoR）和BCL6共抑制因子（BCoR），从而促进BCL6靶基因的抑制 [6], [7], [8]。BCL6的异常激活或过表达通过抑制参与DNA损伤反应、细胞周期控制和凋亡的基因表达，促进了多种恶性肿瘤的发展，包括DLBCL、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和结节性淋巴细胞淋巴瘤 [9,10]。此外，BCL6的失调与这些癌症的不良预后密切相关，使其成为重要的治疗靶点 [11,12]。
已经报道了几种BCL6抑制剂，包括阻止共抑制因子与BTB结构域结合的肽类抑制剂和多种小分子，以及抑制BTB结构域二聚化的环肽 [13], [14], [15], [16]。尽管这些BCL6抑制剂在不同细胞系中表现出强烈的抗增殖活性，但只有部分能在体内显示出显著的抗肿瘤效果 [17,18]。BCL6抑制剂在体内的不理想活性可能是由于它们无法完全抑制BCL6的致癌功能，或者生物利用度低以及肿瘤组织渗透不足 [15,19]。因此，近年来开发了多种BCL6降解剂以实现BCL6驱动的致癌过程的完全阻断 [20], [21], [22], [23], [24]（图1）。尽管几乎所有报道的BCL6降解剂在淋巴瘤细胞中都表现出强烈的BCL6降解活性，但大多数化合物仅表现出中等的抗增殖效果，这与它们的强大蛋白降解效果并不相符。此外，只有少数化合物在体内显示出抗癌效果，而且通常需要较高的剂量。我们推测，BCL6降解剂在体内的有限效果可能是因为BCL6只是淋巴瘤发生的众多因素之一，而不是唯一的驱动因素，单独选择性降解BCL6可能不足以获得满意的抗肿瘤效果。因此，能够同时降解BCL6和其他淋巴瘤相关癌蛋白的多靶点降解剂可能会产生更强的抗淋巴瘤活性。
在这项研究中，我们基于BCL6抑制剂BI3812设计了一系列CRBN和VHL为基础的PROTACs [15]。从这个系列中，我们鉴定出几种能够有效降解BCL6的化合物。其中，主要化合物A5在多种淋巴瘤细胞系中表现出优异的抗增殖效果。随后的蛋白质组学分析显示，A5不仅能够降解BCL6，还能降解另一种促进淋巴瘤的蛋白GSPT1。进一步的机制研究证实，A5》通过同时降解BCL6和GSPT1，表现出比选择性BCL6降解剂更强的抗肿瘤活性。本文报告了这种新型BCL6/GSPT1双靶点降解剂的设计、合成、体外和体内药理学研究及其作用机制。
