由于细胞外基质蛋白1基因中的纯合无义突变导致3名巴基斯坦同胞出现脂质蛋白沉积症

《International Journal of Dermatology and Venereology》：Lipoid Proteinosis Due to Homozygous Nonsense Mutation in Extracellular Matrix Protein 1 Gene in 3 Pakistani Siblings

Urbach–Wiethe病是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由ECM1基因突变导致皮肤和血管基膜沉积。本文报道了巴基斯坦一家非近亲结婚的三兄妹病例，其均携带ECM1基因c.823G>T（p.Glu275）无义突变，表现为声音嘶哑、巨舌症、皮肤黄蜡样结节及反复感染，病理证实为透明质酸沉积。该研究扩展了 Pakistani地区该病的表型认知，强调基因检测在诊断中的重要性。

　　Urbach–Wiethe疾病，又称脂质蛋白症，是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病。其主要特征包括皮肤、黏膜以及多个器官部位出现异常的透明物质沉积，这种沉积通常与结缔组织蛋白1（ECM1）基因的突变有关。该疾病不仅影响外貌，还可能导致一系列临床症状，如声音嘶哑、舌体增大、皮肤感染以及早衰样表现等。在本文中，我们报告了一组来自巴基斯坦的三名患者，他们表现出典型的脂质蛋白症症状，并携带相同的ECM1基因突变。

这三名患者分别是一对双胞胎姐妹和她们的弟弟，年龄在9至15岁之间。他们均来自非近亲结婚的家庭，但具有相似的临床表现。在出生后不久，患者就出现了声音嘶哑的症状，这可能是由于喉部组织的异常增厚所致。此外，他们的皮肤呈现出蜡黄色、结节状，并伴有痂皮和湿疹样病变。面部皮肤表现出明显的早衰迹象，这可能与ECM1基因在维持皮肤结构和修复功能中的作用受损有关。患者的睑部皮肤也出现增厚，并伴有珍珠状的结节，这种现象被称为珠状睑部病变。此外，他们还表现出舌体增大、舌系带增厚导致舌头无法伸出，以及头皮出现斑片状脱发。

在详细检查中，发现所有三名患者均伴有慢性疾病相关的贫血。皮肤组织的病理检查显示，在乳头层和血管周围存在PAS阳性、无定形的透明物质沉积，这与脂质蛋白症的诊断一致。此外，虽然进行了全面的检查，但未发现其他系统性病变，如神经系统异常或眼部问题。值得注意的是，患者并未表现出神经系统相关的症状，如癫痫或记忆障碍，这可能意味着该疾病在某些个体中表现较轻或局限于特定部位。

基因检测结果显示，这三名患者均携带ECM1基因的同源病理性变异，即c.823G>T（p.Glu275*），该变异导致提前终止密码子的出现，从而引发蛋白质功能的丧失。两位父母均为该变异的携带者，但为杂合状态。这一发现不仅有助于确诊，也进一步支持了该疾病由ECM1基因突变引起的理论。ECM1基因位于染色体1q21区域，其功能在维持皮肤结构、组织修复以及脂质代谢过程中发挥关键作用。该基因的突变可能导致脂质代谢异常，进而引发胶原蛋白的异常沉积，最终导致皮肤和黏膜的病变。

在巴基斯坦，脂质蛋白症的报道较为罕见，因此该病例具有重要的临床和遗传学意义。根据现有文献，ECM1基因已知存在47种变异，其中约有一半涉及基因的第6或第7外显子。在本研究中，发现的变异位于第7外显子，这一发现进一步丰富了该疾病在不同人群中的遗传学特征。此外，该变异曾在2004年被报道在两名印度裔患者中，而在2011年被描述为在巴基斯坦家族中反复出现的病理性变异。这些发现表明，该疾病在不同地区可能具有一定的遗传异质性，但核心的致病机制可能相似。

在治疗方面，这三名患者接受了针对继发性细菌、真菌和寄生虫感染的治疗。皮肤病变对局部使用维A酸类药物和水杨酸去角质治疗反应良好，这有助于改善皮肤外观和减少感染风险。此外，患者还接受了心理治疗，从而在一年的随访期内显著改善了其心理状态和社交适应能力。值得注意的是，尽管目前尚无针对脂质蛋白症的特异性治疗方法，但通过综合治疗，可以有效缓解症状并提高患者的生活质量。

本研究的局限性在于，目前仍缺乏针对脂质蛋白症的标准化治疗方案。虽然一些治疗方法如维A酸类药物和去角质治疗已被尝试，但其效果因人而异。在本病例中，患者的皮肤外观和心理状态在治疗后得到明显改善，这表明早期诊断和干预对于改善预后具有重要意义。此外，患者的皮肤感染问题在治疗后也得到了控制，这进一步说明综合管理在治疗该疾病中的重要性。

脂质蛋白症在巴基斯坦的发病率较低，但一旦确诊，可能对患者的生活造成显著影响。由于该疾病具有明显的外貌特征，患者可能面临社会歧视或心理压力，因此早期识别和诊断尤为重要。通过基因检测，不仅可以明确诊断，还可以帮助家庭了解遗传风险，为未来的生育决策提供依据。此外，基因检测结果有助于推动对该疾病病理机制的深入研究，从而为开发更有效的治疗方法提供理论基础。

综上所述，本文报告了一例典型的脂质蛋白症病例，涉及三名患者，并揭示了其共同的遗传学特征。该病例不仅有助于丰富对该疾病在巴基斯坦地区的认识，也为进一步研究其遗传机制和临床表现提供了重要资料。我们建议所有表现出声音嘶哑和蜡黄色、结节状皮肤的患者应接受脂质蛋白症的相关检查，以期实现早期诊断和干预。此外，我们呼吁加强对该疾病在不同人群中的研究，以提高对该疾病的认识并优化治疗方法。