综述：中国上海57例指间感染患者的临床分析：一项横断面研究

《International Journal of Dermatology and Venereology》：Clinical Analysis of 57 Patients With Interdigital Infection in Shanghai, China: A Cross-Sectional Study

hidradenitis suppurativa (HS)的病理机制与巨噬细胞极化（M1/M2）失衡及与其他免疫细胞（如中性粒细胞、T细胞、B细胞）的相互作用密切相关。M1型巨噬细胞促进炎症和基质金属蛋白酶（MMPs）分泌，导致组织损伤；M2型则参与修复。治疗策略包括TNF-α和IL-17A抑制剂，以及调节巨噬细胞-成纤维细胞轴和角质形成细胞-免疫细胞互作。未来需深入探讨巨噬细胞亚群异质性和细胞间通讯机制。

　　hidradenitis suppurativa（HS），又称反向痤疮，是一种慢性炎症性疾病，主要表现为腋窝、腹股沟、臀部及肛周区域出现炎症性结节、脓肿以及排脓性隧道等病变。HS的发病机制尚未完全阐明，但近年来研究越来越倾向于认为，其病理过程与炎症反应的失调密切相关。在这一过程中，巨噬细胞被公认为关键参与者，它们通过极化状态的变化在HS的炎症微环境中发挥重要作用，并显著影响周围细胞的功能。本文旨在简要介绍巨噬细胞的极化现象及其与HS相关细胞之间的相互作用，以期为HS的临床管理提供新的治疗思路。

HS通常在成年早期发病，其特征是皮肤出现炎症性结节、脓肿、上皮化隧道和瘢痕，严重影响患者的生活质量和心理健康。尽管其确切的发病机制尚未明确，但研究者普遍认为，内源性和外源性因素的相互作用可能激活先天免疫系统，引发毛囊周围的炎症反应。这种炎症反应导致毛囊角化过度、毛囊上皮增生（尤其是毛囊口部），最终造成毛囊堵塞。一旦毛囊堵塞发生，毛囊内容物（如角蛋白和细菌）会释放到周围真皮组织中，从而诱发强烈的炎症反应，包括中性粒细胞、巨噬细胞、B细胞、Th1细胞和Th17细胞的激活。因此，深入了解HS慢性炎症的机制对于揭示其病理生理学至关重要，这将有助于开发更有效的诊断和治疗策略，从而显著改善患者的预后。

在皮肤组织中，巨噬细胞主要分布在浅层真皮，作为重要的免疫细胞参与维持皮肤稳态。它们具有趋化性、可塑性和吞噬功能，同时在细胞内信号传导和细胞因子分泌方面也发挥关键作用。然而，在HS患者的皮肤中，巨噬细胞数量显著增加，并且在炎症浸润中占据主导地位。这种巨噬细胞功能的失调，可能是由于先天免疫失衡和获得性风险因素（如吸烟和肥胖）共同作用的结果。巨噬细胞的异常激活和增殖会导致促炎细胞因子和基质金属蛋白酶（MMPs）的过量产生，从而激活更多的炎症效应器，引发直接的组织损伤。这些机制表明，巨噬细胞通过改变其周围环境并影响其他炎症细胞的功能，可能在HS的发病过程中起到关键作用。

HS病变中的巨噬细胞极化状态呈现出独特的特征，这种极化状态与疾病的发展轨迹密切相关。在HS的慢性炎症环境中，M1型巨噬细胞的增多和M2型巨噬细胞的减少形成了一个明显的失衡。M1型巨噬细胞具有促炎特性，主要参与炎症反应和组织破坏，而M2型巨噬细胞则偏向于组织修复和重塑，有助于瘢痕形成和纤维化过程。在某些严重形式的HS中，M1型巨噬细胞与Th17细胞之间存在一个自我维持的炎症级联反应，这可能是导致疾病进展的重要因素。因此，研究巨噬细胞极化状态的变化及其对周围细胞功能的影响，对于揭示HS复杂的发病机制具有重要意义。

巨噬细胞的极化状态不仅影响其自身的功能，还通过与其他细胞的相互作用，调节整个炎症微环境。例如，在HS病变中，巨噬细胞与中性粒细胞之间存在复杂的相互作用。中性粒细胞在某些情况下可以促进M1型巨噬细胞的极化，通过释放TNF-α和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）来增强炎症反应。NETs不仅能够提高巨噬细胞的吞噬能力，还能将中性粒细胞特异性抗菌肽转移给巨噬细胞，从而增强其抗菌活性。此外，NETs还可能促进巨噬细胞释放细胞因子，进而激活Th17细胞。在HS患者的皮肤病变中，NET的浸润程度明显增加，这表明中性粒细胞可能在HS的炎症过程中扮演了重要角色。

另一方面，中性粒细胞的凋亡也可以影响巨噬细胞的极化状态。中性粒细胞释放的细胞因子如CSF-1、IL-13和TGF-β可以诱导巨噬细胞向M2型极化，而吞噬凋亡的中性粒细胞（即efferocytosis）则有助于巨噬细胞从M1向M2状态的转变，从而减少炎症并促进组织修复。在酒精相关性肝炎的研究中，已经观察到凋亡中性粒细胞被巨噬细胞吞噬后，巨噬细胞释放的促炎细胞因子如IL-1β、TNF-α和IL-8会减少，这表明中性粒细胞的凋亡可能标志着修复机制的启动。然而，在HS的背景下，中性粒细胞与巨噬细胞之间的这种相互作用尚未完全阐明，仍需进一步研究。

除了中性粒细胞，巨噬细胞还与淋巴细胞之间存在密切的相互作用。在HS的炎症微环境中，T细胞的极化状态对巨噬细胞的功能有显著影响。CD4+ Th1细胞主要促进M1型巨噬细胞的极化，而CD4+ Th2细胞和调节性T细胞（Tregs）则倾向于诱导M2型巨噬细胞的极化。此外，自然杀伤T细胞（NKT细胞）作为具有先天和适应性免疫特征的特殊T细胞亚群，可能在HS中发挥关键作用。NKT细胞能够支持Th1极化，从而促进M1型巨噬细胞的形成，同时抑制M2型CD206+细胞的数量。然而，目前关于NKT细胞与巨噬细胞在HS中的相互作用研究仍较为有限，未来需要进一步探索这一领域。

B细胞在HS的炎症过程中也扮演了重要角色。它们通过分泌细胞因子如TGF-β，可能促进巨噬细胞的激活和M2型极化。HS患者的血清和皮肤病变中存在多种自身抗体，这些抗体与疾病严重程度密切相关。研究显示，HS患者的免疫复合物中含有大量瓜氨酸化抗原，这些抗原可能激活M1和M2型巨噬细胞，导致促炎细胞因子（如TNF-α、IL-8、IL-6和IL-23）的分泌。此外，巨噬细胞的吞噬功能在HS中受到抑制，导致凋亡细胞无法被有效清除，进而引发自身免疫反应，加剧炎症过程。巨噬细胞还通过分泌趋化因子如CXCL9和CXCL13，促进B细胞向病变部位迁移，并通过B细胞活化因子（BAFF）维持B细胞和浆细胞的功能。

自然杀伤细胞（NK细胞）在HS的晚期阶段也参与了炎症反应。它们能够释放IFN-γ和IL-17A，这些细胞因子可诱导巨噬细胞向M1型极化。M1型巨噬细胞在某些情况下可以激活NK细胞，使后者能够裂解M0和M2型巨噬细胞，但M1型巨噬细胞由于高表达人类白细胞抗原I类分子，对NK细胞的裂解具有一定的抵抗力。尽管NK细胞在HS中的作用尚未完全明确，但其与巨噬细胞之间的相互作用可能在疾病的进展中起到一定作用。

此外，巨噬细胞还与间质细胞（如成纤维细胞和间质干细胞）存在复杂的相互作用。成纤维细胞在HS病变中表现出显著的激活，其相关的信号通路被激活，导致多种亚型的形成，包括PDGFRA+、PDFGRB?、NR2F2+和podoplanin+等。这些亚型在HS的隧道形成、上皮化和纤维化过程中发挥特定的功能。例如，PDFGRA+成纤维细胞可能通过促进间质重塑和隧道形成来影响HS的病程，而PDFGRB?成纤维细胞则可能通过促进上皮化来参与异常的伤口愈合过程。巨噬细胞通过调控整合素介导的吞噬作用，以及与Wnt通路抑制因子SFRP4的相互作用，可能在成纤维细胞的功能调节中起到关键作用。

皮肤角质形成细胞（keratinocytes）在HS的病理过程中也扮演了重要角色。它们被认为是HS发病机制中的关键驱动细胞。研究表明，HS病变中的TNF-α和IL-6主要来源于角质形成细胞，而非深层真皮中的免疫细胞。角质形成细胞能够主动招募免疫细胞至表皮，并通过与这些细胞的相互作用引发广泛的炎症反应。此外，角质形成细胞还能够分泌GM-CSF，这种细胞因子不仅促进单核细胞向巨噬细胞的分化，还可能在巨噬细胞从M1向M2状态的转变中起到调节作用。某些研究指出，角质形成细胞来源的细胞外囊泡（exosomes）携带特定的微小RNA（miRNA），这些miRNA可能影响巨噬细胞的数量和功能，从而促进伤口愈合。此外，角质形成细胞还可能通过分泌IL-36来刺激M2型巨噬细胞分泌促炎细胞因子，如IL-1β、IL-8和TNF-α。而IL-38则具有抑制巨噬细胞炎症反应和Th17细胞成熟的作用，有助于减轻炎症。

皮脂腺细胞（sebocytes）作为毛囊皮脂单位的一部分，负责分泌脂质以维持皮肤的湿润状态。由于脂质在调节巨噬细胞功能方面具有重要作用，因此推测存在一个由皮脂分泌介导的巨噬细胞与皮脂腺细胞之间的轴（axis）。研究表明，皮脂腺细胞能够招募和与免疫细胞进行交流，从而促进Th17细胞的形成，这可能不仅影响痤疮的发病机制，还可能与HS等其他炎症性皮肤病有关。

综上所述，巨噬细胞在HS的发病机制中具有核心作用，其极化状态的变化与疾病的发展密切相关。同时，巨噬细胞与其他细胞（如中性粒细胞、T细胞、B细胞、NK细胞、成纤维细胞、角质形成细胞和皮脂腺细胞）之间的相互作用进一步复杂化了HS的炎症微环境。这种复杂的细胞间对话不仅影响炎症反应的持续性和强度，还可能促进组织损伤和修复过程的失衡。因此，深入研究巨噬细胞的极化机制及其与其他细胞的相互作用，对于揭示HS的发病机制和开发新的治疗策略具有重要意义。未来的研究应更加关注巨噬细胞在HS疾病进展中的全面作用，特别是其从M1向M2状态的转变机制，以及如何通过调控这些转变来改善患者的临床预后。此外，针对巨噬细胞极化状态的干预措施，如使用TNF-α、IL-23和IL-1抑制剂，可能为HS的治疗提供新的方向。随着对HS中巨噬细胞功能的进一步理解，未来有望开发出更加精准和有效的治疗方案，以提高患者的生活质量和预后。