基于快速自回归模型（FARM）的脂质组学多元依赖结果分析及其在阿尔茨海默病与APOE-ε4关联研究中的应用

本文提出一种针对高维多元响应变量的快速自回归模型（FARM），通过显式建模变量间依赖结构，显著提升统计推断准确性。与传统多重检验校正方法（如FDR控制）相比，FARM在控制假阳性率的同时提高统计效能，尤其适用于具有复杂相关性的组学数据（如脂质组学）与疾病（如阿尔茨海默病）的关联分析。

　　

Highlight

本研究开发了名为FARM（Fast Autoregressive Model）的新型多元自回归模型，专为处理高维依赖结果变量而设计。通过数据驱动方式构建协方差结构，FARM在提升统计推断准确性的同时大幅降低计算复杂度，为组学数据分析提供高效解决方案。

Motivation study

研究灵感源于阿尔茨海默病神经影像倡议（ADNI）的脂质组学发现。该研究检测了806名参与者中514种血清脂质，发现阿尔茨海默病（AD）患者与健康对照者的脂质谱存在显著差异，且这种差异可能与载脂蛋白E（APOE）基因的ε₄等位基因携带状态相关。由于脂质代谢在AD病理中起核心作用，解析基因型特异的脂质变化对开发精准治疗策略具有重要意义。

Section snippets

Background: 多元自回归模型

多元自回归模型常用于刻画响应变量间的相关性。设第i个样本具有q维响应变量Y_i = (Y_i1, …, Y_iq)和p维预测变量X_i。对第j个响应变量，自回归模型定义为：

Y_ij = X_i^?β_j + (1/|N_k|-1) Σ_{j'∈Nk,j'≠j} ρ_k(Y_ij' - X_i^?β_j') + ε_ij

其中β_j为系数向量，误差项ε_ij服从正态分布。

Simulation

通过模拟研究评估FARM性能。从多元正态分布生成响应变量Y_i ∈ R^q：

Y_i ～ MVN(BX_i, Σ), i=1,…,n

其中协方差矩阵Σ采用块对角复合对称（BDCS）结构，即Σ = ?_k=1^K Σ_k，且Σ_k = I(1-r_k) + Jr_k。

Data Application

将FARM应用于阿尔茨海默病脂质组学数据。脂质作为广泛存在的脂肪化合物，参与能量储存与激素调节等生理过程。脂代谢紊乱与AD病理密切相关，且受APOE-ε₄遗传风险因子调控。近年来脂质组学技术发展揭示了AD患者脑中脂质组成的显著改变。

Discussion

FARM通过整合潜在依赖结构与推导参数闭式解，实现了高维组学数据的高效分析。其模块化建模策略显著提升统计可靠性，为生物医学研究提供可解释的推断框架。