综述：嘌呤能受体在树突状细胞中的作用

本综述系统探讨了肠道微生物代谢产物丁酸（butyrate）在免疫调节与多系统炎症性疾病治疗中的核心作用。文章详细阐述了其通过激活GPCRs（GPR41/43/109A）和抑制HDACs的双重机制调控免疫平衡，并强调个体化微生物精准治疗（MPT）的重要性，为炎症性疾病管理提供了新的视角和策略。

　　

丁酸的作用机制

丁酸主要通过激活G蛋白偶联受体（GPCRs）和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）发挥免疫调节功能。GPCRs包括GPR41、GPR43和GPR109A，广泛分布于脂肪组织、结肠上皮和免疫细胞中。它们通过抑制环磷酸腺苷（cAMP）产生，调节Ca²⁺和K⁺流，并增强下游PI3K/MAP激酶通路。β-arrestin2与GPCRs结合后稳定IκBα-p65复合物，抑制NF-κB炎症通路和IL-6、IL-8等细胞因子。GPR41在免疫细胞和胰腺β细胞中高表达，调节能量代谢；GPR43控制先天免疫；GPR109A对丁酸具有高特异性。HDAC抑制方面，丁酸靶向I类和II类HDAC，促进调节性T细胞（Treg）分化和抗炎因子IL-10产生，同时抑制Th17和NF-κB通路。丁酸还能结合过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR），维持肠屏障完整性和代谢平衡。

丁酸与早期生命微生物组

早期微生物组定植受分娩方式、喂养模式和抗生素使用影响。丁酸可穿越胎盘屏障，激活胸腺微环境中的GPR41，增加自身免疫调节因子（Aire）表达，促进Treg发育和免疫耐受。阴道分娩婴儿获得更多乳酸杆菌和双歧杆菌，丁酸水平较高；剖宫产婴儿菌群定植延迟，过敏风险增加。母乳喂养通过寡糖促进丁酸生成，激活GPCRs并传递sIgA等免疫因子。抗生素使用破坏微生物组稳定性，抑制丁酸合成基因，增加代谢疾病和哮喘风险。

丁酸对宿主屏障和免疫系统的调节

丁酸是结肠上皮细胞的主要能量源，通过促进黏液蛋白MUC2合成、增强紧密连接蛋白（如occludin、ZO-1）表达和激活HIF通路维护物理屏障。化学屏障方面，丁酸通过GPR43激活mTOR和STAT3通路，增加抗菌肽（如β-defensin）分泌。免疫屏障中，丁酸抑制巨噬细胞M1极化、促进M2极化，增强抗菌活性；抑制中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成和嗜酸性粒细胞迁移；通过HDAC抑制促进Treg分化和Breg细胞IL-10分泌。丁酸的双重性表现为低浓度抗炎、高浓度促炎，如在早产儿中高浓度丁酸可能损伤肠黏膜并增加坏死性小肠结肠炎（NEC）风险。

微生物与丁酸在慢性炎症疾病中的作用

在炎症性肠病（IBD）中，丁酸增强肠屏障功能、抑制iNOS和NF-κB通路，并通过代谢重编程平衡Treg/Th17。多发性硬化症（MS）患者菌群中丁酸生产者减少，丁酸通过GPCRs激活增加IL-10、抑制炎症。原发性干燥综合征（PSS）患者有害菌增多，丁酸抑制NF-κB并调节Treg。肥胖和糖尿病中，丁酸通过GLP-1和PYY调节食欲、抑制炎症通路；与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）相关时，丁酸激活LKB1-AMPK-Insig通路抑制肝脂肪代谢。动脉粥样硬化性心血管疾病（ACVD）患者丁酸水平低，其通过HDAC抑制减少血管炎症。哮喘中，丁酸诱导Treg、抑制Th2和嗜酸性粒细胞，增强气道屏障。结直肠癌（CRC）中，丁酸抑制HDAC3和Akt磷酸化，阻断肿瘤代谢和侵袭。

治疗策略

饮食干预如地中海饮食增加丁酸生产者（如Faecalibacterium prausnitzii），精准营养需结合个体化微生物组数据。粪便微生物移植（FMT）通过恢复菌群多样性治疗艰难梭菌感染（CDI），但对溃疡性结肠炎（UC）疗效差异大，需匹配供受体菌群。益生菌如丁酸梭菌（C. butyricum）和乳酸杆菌（LGG）通过增加丁酸缓解炎症，工程菌株需考虑安全性。丁酸治疗需克服药代动力学缺陷，纳米载体（如BNP和ButM）通过靶向释放提高疗效，在过敏和糖尿病模型中效果显著。

结论

丁酸作为微生物-宿主互作的关键代谢物，通过多靶点调节免疫和代谢稳态，但其双重性需个体化剂量控制。未来需结合多组学和人工智能开发精准微生物疗法，以优化丁酸在慢性炎症疾病中的应用。