综述：丁酸与微生物在慢性炎症性疾病及基于微生物组的治疗中的作用

本综述系统阐述了肠道微生物代谢产物丁酸（Butyric Acid）在免疫调节、屏障修复及多系统慢性炎症疾病（如IBD、哮喘、代谢综合征）中的核心作用，并探讨了微生物精准治疗（MPT）的策略，为炎症性疾病的个体化治疗提供了理论依据与转化方向。

　　

丁酸与微生物在慢性炎症性疾病及基于微生物组的治疗中的作用

摘要

丁酸作为肠道微生物发酵膳食纤维产生的主要短链脂肪酸（SCFA），近十年来在炎症性疾病的实验与临床治疗中展现出显著潜力。其通过激活G蛋白偶联受体（GPCRs）和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）等机制调控免疫细胞功能，但疗效受宿主遗传、环境及微生物谱系传递等因素影响，需结合精准医疗策略。本文综述丁酸的免疫机制、与早期生命微生物组的互作，及其在多系统炎症疾病治疗中的应用，并探讨微生物精准治疗（MPT）的前景。

引言

肠道微生物及其代谢产物在维持宿主健康尤其是免疫调节中发挥核心作用。丁酸主要由厚壁菌门（Firmicutes）通过膳食纤维发酵产生，是结肠上皮细胞的主要能量来源，通过被动扩散和单羧酸转运蛋白（MCT1/SMCT1）吸收。其通过激活GPCRs（如GPR41、GPR43、GPR109A）和抑制HDACs调控免疫，但作用依赖浓度、微环境及个体差异，需个性化干预。

丁酸的作用机制

丁酸主要通过以下途径发挥作用：

1. 1.
   GPCR通路激活：GPR41在免疫细胞、脂肪组织和神经系统中高表达，调节能量稳态和交感神经发育；GPR43控制先天免疫和代谢肽（如PYY、GLP-1）分泌；GPR109A对丁酸高度敏感，介导抗炎效应。
2. 2.
   HDAC抑制：丁酸抑制Zn²⁺依赖的I类和II类HDACs，下调促炎因子（如TNF-α、IL-6），促进抗炎介质（如IL-10）和调节性T细胞（Treg）分化。
3. 3.
   其他受体互作：丁酸结合过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR），维持肠道屏障完整性和代谢平衡。

丁酸与早期生命微生物组

生命早期微生物定植受分娩方式（剖宫产延迟有益菌 colonization）、喂养方式（母乳喂养促进双歧杆菌和丁酸产生）及抗生素使用显著影响。丁酸可通过胎盘屏障，激活胸腺GPR41，促进Treg分化和免疫耐受，降低过敏风险。剖宫产婴儿菌群移植（如FMT或阴道微生物移植VMT）和母乳中的免疫因子（如sIgA）进一步调节早期免疫发育。

丁酸对宿主屏障及免疫系统的调控

• •
  肠道屏障：丁酸增强黏液蛋白MUC2分泌、紧密连接蛋白（如ZO-1、Claudin-1）表达，并通过HIF-1α促进上皮自噬。同时激活抗菌肽（如β-防御素）释放，抑制病原体（如沙门氏菌）定植。
• •
  免疫调节：
  • •
    先天免疫：丁酸促进巨噬细胞M2极化，增强抗菌活性；抑制中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成和嗜酸性粒细胞凋亡。
  • •
    适应性免疫：通过HDAC抑制促进Treg分化，调节Treg/Th17平衡，并诱导调节性B细胞（Breg）产生IL-10。
• •
  免疫双重性：低浓度丁酸抗炎，高浓度（如>20 mM）可能促炎，尤其在早产儿中与坏死性小肠结肠炎（NEC）风险相关。

微生物与丁酸在慢性炎症疾病中的作用

1. 1.
   自身免疫病：
   • •
     炎症性肠病（IBD）：丁酸修复屏障、抑制NF-κB通路和iNOS表达，调节Treg/Th17平衡。
   • •
     多发性硬化（MS）：丁酸产生菌（如梭菌簇XIVa）减少与疾病相关，通过GPCR激活增强IL-10分泌。
   • •
     原发性干燥综合征（PSS）：丁酸抑制有害菌（如大肠杆菌），促进有益菌（如拟杆菌）生长。
2. 2.
   代谢疾病：
   • •
     肥胖：丁酸通过迷走神经调节食欲，增强GLP-1分泌，抑制M1巨噬细胞极化。
   • •
     糖尿病：激活GPR43改善胰岛素敏感性，修复肠道屏障，抑制IL-1β保护胰岛β细胞。
   • •
     非酒精性脂肪肝病（NAFLD）：丁酸通过LKB1-AMPK信号抑制肝脂代谢，调节巨噬细胞极化。
   • •
     动脉粥样硬化（ACVD）：丁酸抑制VCAM-1和NF-κB通路，减少血管炎症。
3. 3.
   过敏性疾病：
   • •
     哮喘：丁酸促进Treg分化，抑制Th2细胞因子（IL-4、IL-13）和嗜酸性粒细胞浸润。
4. 4.
   结直肠癌（CRC）：丁酸抑制HDAC3和Akt磷酸化，增强CD8⁺T细胞抗肿瘤活性。

治疗策略

1. 1.
   饮食干预：地中海饮食模式增加丁酸产生菌（如罗斯氏菌），精准营养需结合个体微生物组特征。
2. 2.
   粪菌移植（FMT）：重建菌群多样性，增加丁酸浓度，用于难治性梭菌感染（CDI）和IBD，需匹配供受体菌群。
3. 3.
   益生菌与工程菌：如丁酸梭菌（C. butyricum）和乳酸杆菌（LGG）促进丁酸产生；多菌株配方或CRISPR工程菌提升定植效率。
4. 4.
   丁酸制剂：采用包埋胶囊、纳米微粒（如BNP、ButM）靶向递送，掩盖异味并提高肠道稳定性。

结论

丁酸作为微生物-宿主互作的关键代谢物，在慢性炎症疾病中具有多效性调控作用。未来需结合多组学技术与人工智能，建立个体化微生物精准治疗（MPT）体系，推动从机制研究到临床应用的转化。