成人侵袭性GAS感染后复发：毒力因子的胜利还是免疫系统的失败？

本综述深入探讨了侵袭性A组链球菌（iGAS）感染后复发（rGAS）的临床与分子机制。研究通过对四例重症患者的详细分析，揭示了细菌毒力因子（如T4SS、emm型别变异、sclA缺失及rocA移码突变）与宿主免疫缺陷（如MBL补体途径和CD19+淋巴细胞缺陷）的复杂相互作用，是导致复发感染的关键。该发现为iGAS的临床管理和预防策略提供了新的重要视角。

　　

引言

自2022年底至2023年，全球范围内A组链球菌（Group A Streptococcus, GAS）感染，包括非侵袭性及侵袭性（invasive GAS, iGAS）病例均呈现上升趋势。这一现象主要归因于高毒力Streptococcus pyogenes M1_UK谱系的传播，以及COVID-19封锁期间人群对空气传播病原体暴露减少导致的免疫刺激下降。尽管GAS感染常引起复发，如蜂窝织炎或扁桃体炎，但iGAS后出现复发感染（recurrent GAS, rGAS）的案例在文献中相对罕见。

材料与方法

研究在2023年1月至9月期间，于捷克共和国Motol大学医院进行。收集并保存了患者样本，回顾性分析了临床确诊为iGAS且后续出现rGAS的病例。iGAS定义为从无菌部位分离出GAS的严重临床疾病，包括血流感染、坏死性筋膜炎或下呼吸道感染等。rGAS则定义为初次感染后六个月内，于相同或不同部位出现的新感染 episode，并经培养或PCR确认。

患者均接受了详细的免疫学评估，包括淋巴细胞亚群、免疫球蛋白水平、补体途径活性及遗传学检测。所有GAS分离株均通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF）进行鉴定，并完成全基因组测序（Whole-genome sequencing, WGS），以分析其emm分型、多位点序列分型（MLST）、毒力基因及可能的移动遗传元件。

结果

在研究期间共识别出31例iGAS患者，其中4例（12.9%）出现了rGAS。患者的中位年龄为67.5岁，中位Charlson合并症指数为4.5。所有患者的iGAS最初均表现为皮肤和软组织感染，且均需入住ICU并接受外科清创。复发的中位间隔时间为25.5天。

病例详情：

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  患者A（女，69岁）表现为上肢坏死性筋膜炎，19天后同一部位出现蜂窝织炎。两次感染均分离出GAS emm1.3（M1_UK），且复发株在IS1548转座酶及speA基因上游出现突变。此外，初次分离株携带一个编码IV型分泌系统（Type IV Secretion System, T4SS）和ermB甲基酶基因的整合性接合元件（ICE），介导了对克林霉素和大环内酯类的耐药。
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  患者B（男，46岁）初次为上肢坏死性筋膜炎伴中毒性休克综合征，9天后同一部位出现蜂窝织炎。两株菌均为emm1.3，全基因组MLST（wgMLST）分析显示完全一致。
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  患者C（男，66岁）初次为足部坏疽伴血流感染，98天后手术部位再次感染并出现菌血症。值得注意的是，两次感染由不同emm型别菌株引起：初次为emm89.0（携带T4SS ICE），复发为emm12.37（携带rocA基因移码突变）。
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  患者D（女，69岁）初次为上肢蜂窝织炎伴菌血症，32天后原部位复发蜂窝织炎并并发化脓性膝关节炎。三次分离株均为同一emm12.0菌株，其sclA基因编码的胶原样表面蛋白存在79个氨基酸的缺失。

免疫学检测显示，患者B和C存在甘露糖结合凝集素（MBL）补体途径活性降低和CD19⁺ B淋巴细胞数量减少，提示潜在的免疫缺陷。而患者A和D的免疫学指标未见明显异常。

治疗与结局

所有患者初始iGAS均接受了中位25天的抗生素治疗，复发感染则接受了中位17.5天的治疗。尽管所有菌株均对青霉素敏感（MIC ≤0.06 mg/L），且多数患者接受了β-内酰胺类联合蛋白合成抑制剂（如利奈唑胺或克林霉素）治疗，但仍未能防止复发。所有患者最终均存活，伤口愈合。

分子特征分析

基因组分析揭示：

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  emm1菌株均携带27个M1_UK定义性单核苷酸多态性（SNP），且毒力基因谱与全球分离株一致。
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  患者A的菌株携带的T4SS ICE与Streptococcus salivarius中的元件高度相似；患者C的emm89菌株携带一个新型ICE（ICESpy63），亦含T4SS基因。这些ICE元件在欧美分离株中罕见，但在中国及香港分离株中检出率较高。
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  emm12菌株中鉴定出多个非同义突变，包括sclA linker区缺失和rocA移码突变，可能与毒力增强相关。

讨论

本研究首次系统报道了iGAS后出现rGAS的临床和分子特征。复发率高达12.9%，可能与细菌特异毒力因子及宿主免疫状态共同作用有关。

细菌因素方面，T4SS的存在可能通过增强蛋白注入宿主细胞的能力而提高致病性；sclA结构性变异可能影响菌株粘附能力；而rocA突变则可能通过调控CovRS系统增强毒力基因表达。宿主因素中，MBL途径缺陷和CD19⁺淋巴细胞减少可能削弱抗细菌免疫，增加复发风险。

尽管患者接受了长时间的抗感染治疗和外科干预，复发依然发生，提示当前治疗策略在清除感染和预防复发方面可能存在局限。细菌生物膜形成、共存感染及组织坏死导致的药物渗透障碍也可能是治疗失败的原因之一。

研究的局限性包括单中心回顾性设计、样本量小及缺乏对照组。此外，部分复发 episode 未进行血培养，可能遗漏了无症状菌血症。未来需更大样本的研究以明确iGAS复发风险因素，并探索针对性预防策略，如免疫调节治疗或二级抗生素预防。

结论

本研究强调，iGAS后复发是细菌毒力与宿主免疫缺陷共同作用的结果。识别高危患者（如存在特定免疫缺陷或感染高毒力菌株者）并个体化调整治疗策略，可能有助于改善预后并减少复发。进一步研究应聚焦于毒力因子功能验证及宿主免疫应答机制，以开发更有效的干预措施。