综述：Amh/Amhr2 同源基因：硬骨鱼类中主要的重复出现性别决定基因

《Water Biology and Security》：Amh/Amhr2 homologs: The predominant recurrent sex determining genes in teleosts

性别决定基因amh/amhr2在硬骨鱼类中频繁招募为性决定基因，占已知SDG物种的60%。其分子机制涉及Smad依赖通路调控生殖细胞增殖与分化，并通过与雄性/雌性下游通路互作影响激素水平。进化上，单拷贝基因结构、高亲和力结合特性及对生殖细胞数量的调控能力可能是其成功成为SDG的关键因素。未来需系统解析其信号网络、下游靶基因及进化驱动力。

　　### 鱼类性别决定机制的复杂性与Amh/Amhr2的频繁招募

鱼类是脊椎动物中最多样化的群体，涵盖了超过30,000个物种，这使得它们在性别决定系统和机制上展现出极高的多样性。然而，尽管这种多样性显著，TGF-β超家族成员却在不同鱼类谱系中被频繁且独立地招募为性别决定基因（SDGs）。具体而言，在超过150种已鉴定SDGs的鱼类中，约有60%的物种选择了TGF-β超家族中的基因作为其性别决定的关键调控因子。而在这些TGF-β相关SDGs中，Amh及其对应的类型II受体Amhr2占据了主导地位，分别在34种和43种鱼类中被确认为SDGs。这一现象表明，Amh和Amhr2可能在鱼类性别决定过程中具有某种独特的进化优势，使得它们成为最常被选中的“明星”基因。

#### Amh基因在鱼类性别决定中的重要性

Amh，也被称为缪勒氏管抑制素（MIS），是一种糖蛋白激素，其在四足动物中主要功能是诱导雄性胚胎中缪勒氏管的退化，从而促进雄性生殖系统的发育。然而，鱼类并不具备缪勒氏管结构，它们的卵管直接由性腺壁向后延伸形成。尽管如此，Amh基因在鱼类基因组中仍然高度保守，这引发了对其在鱼类性别决定中功能的广泛研究兴趣。早在2002年，Amh基因在日本鳗鲡中被首次鉴定，并被证实参与了性细胞的发育调控。随后的研究表明，Amh基因在所有已测序的鱼类基因组中均存在，其在鱼类性别决定中的作用逐渐被揭示。

Amh在鱼类中的性别决定作用主要体现在其作为性别决定基因的功能上。例如，在阿根廷银鱼（*Odontesthes hatcheri*）中，Amh的Y染色体衍生重复基因*amhy*被确认为性别决定基因，成为继哺乳动物的*Sry*基因和斑马鱼、非洲爪蟾以及鸡中的DM域基因之后，第三个被鉴定为性别决定基因的基因。这一发现打破了传统上认为性别决定基因多为转录因子的观念，展示了Amh作为一种非转录因子基因在性别决定中的重要性。随后，多个研究进一步证实了*amhy*在不同鱼类谱系中的作用，包括*Odontesthes bonariensis*、*Odontesthes argentinensis*等，这些鱼类均通过*amhy*的表达调控其性别决定过程。

Amh的性别决定功能不仅局限于*amhy*的重复基因，还延伸到其他鱼类中。例如，在尼罗罗非鱼（*Oreochromis niloticus*）中，*amhy*作为一个串联重复基因，位于Y染色体上，并被确认为性别决定基因。此外，其他如*Amphilophus*属的12种慈鲷鱼也利用*amhy*作为其性别决定基因。这些研究揭示了Amh基因在鱼类性别决定中的重要性，并表明其在不同鱼类中具有广泛的适应性。

#### Amhr2基因在鱼类性别决定中的作用

Amhr2作为TGF-β超家族中的一种类型II受体，在鱼类性别决定中的作用同样引人注目。统计数据显示，TGF-β超家族中的配体数量远多于类型II受体，但在鱼类中，Amhr2基因却保持为单拷贝形式，而其他类型的受体如*Tgf-βr2*、*Acvr2a*、*Acvr2b*和*Bmpr2*则因基因组复制事件而出现两个同源基因。这种基因组结构的稳定性使得Amhr2成为鱼类性别决定过程中的重要调控因子。

在鱼类中，Amhr2基因的表达模式与其在性别决定中的功能密切相关。例如，在雄性性腺中，Amh的表达主要集中在睾丸的Sertoli细胞中，而在雌性性腺中，其表达则集中在卵巢的颗粒细胞中。这种保守的表达模式不仅有助于Amh信号的传递，还能够通过与性腺发育过程中的其他基因形成复杂的调控网络，从而影响性别分化。此外，Amhr2基因的突变或缺失会导致性腺发育异常，例如在斑马鱼中，*amhr2*的缺失会导致雌性特征的过度表达，从而引发性别反转。

Amhr2基因在鱼类性别决定中的作用不仅限于其作为受体的功能，还涉及与性腺发育过程中其他关键基因的相互作用。例如，在一些鱼类中，*amhr2*与*dmrt1*形成一个双向调控环路，其中*dmrt1*促进*amh*的表达，而*amh*则抑制*dmrt1*的活性，从而推动未分化的性腺向睾丸发育。这种调控机制在不同鱼类中具有一定的保守性，但也表现出一定的物种特异性，这可能与不同鱼类的性腺发育模式和性别决定机制的差异有关。

#### Amh/Amhr2信号通路与性腺发育的调控

Amh/Amhr2信号通路在鱼类性腺发育过程中发挥着重要作用。研究表明，Amh通过与Amhr2结合，激活一系列下游信号通路，包括Smad依赖的通路，从而调控性细胞的增殖和分化。例如，在尼罗罗非鱼中，*amhy*和*amhr2y*通过Smad1/5/8的磷酸化作用，抑制*cyp19a1a*基因的表达，从而降低雌激素水平，促进睾丸分化。这种调控机制不仅在尼罗罗非鱼中被证实，也在其他鱼类如日本比目鱼（*Paralichthys olivaceus*）和斑马鱼中得到了支持。

Amh/Amhr2信号通路还与鱼类的雌激素和雄激素系统存在密切的相互作用。在一些鱼类中，Amh的表达不仅影响性细胞的分化，还通过抑制芳香化酶的活性，维持较高的雄激素水平，从而促进雄性性腺的发育。此外，Amh的表达还与下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）密切相关，能够通过调控促卵泡激素（FSH）的分泌，进一步影响性腺的发育和功能。

#### 鱼类性别决定基因的选择偏好

尽管鱼类性别决定基因的多样性显著，但Amh和Amhr2基因却在其中占据了主导地位。这一现象可能与它们在进化过程中所展现出的功能冗余性、基因组结构的稳定性以及其与下游性别决定通路的广泛相互作用有关。首先，Amh和Amhr2在不同鱼类中表现出高度的保守性，这种保守性可能有助于它们在进化过程中保持功能的完整性。其次，它们的基因组结构为单拷贝形式，这种结构可能使其在基因复制事件中更加稳定，从而更有可能被选择为性别决定基因。此外，Amh和Amhr2在性细胞增殖和分化中的关键作用，使其成为调控性别决定的有力候选基因。

#### 性别决定基因的进化动力与未来研究方向

尽管Amh和Amhr2在鱼类性别决定中的作用已被广泛研究，但其被频繁招募为性别决定基因的具体原因仍不明确。一方面，这可能与它们在性细胞增殖和分化中的关键作用有关，另一方面，也可能与它们在基因组复制事件中的稳定性有关。此外，Amh和Amhr2的表达模式在性腺发育过程中具有明显的性别特异性，这种特异性可能使其更易于被选择为性别决定基因。

然而，目前的研究仍存在一定的局限性。首先，对Amh/Amhr2信号通路中具体参与调控的类型I受体和Smad蛋白尚未完全明确。其次，对Amh/Amhr2信号通路中下游调控因子和调控网络的研究仍不够系统。此外，关于Amh和Amhr2在不同鱼类中被选择为性别决定基因的具体进化动力，如基因组复制事件、表观遗传调控、以及环境适应性等，仍需进一步探讨。

#### 未来研究的展望

随着鱼类基因组测序和组装技术的不断进步，未来有望发现更多以Amh和Amhr2为性别决定基因的鱼类。然而，当前的研究仍主要集中在少数已知的SDGs上，这可能阻碍了对新型性别决定基因的发现。例如，某些鱼类如鲑科和 Gadidae 科中可能还存在其他独特的性别决定基因，如*sdy*和*zky*，它们的发现将有助于进一步揭示鱼类性别决定的多样性。

为了更全面地理解Amh/Amhr2在鱼类性别决定中的作用，未来的研究应着重于以下几个方面：一是深入解析Amh/Amhr2信号通路中的关键调控因子，包括类型I受体和Smad蛋白；二是系统鉴定其下游靶基因及其调控网络；三是探索其被选择为性别决定基因的进化驱动因素，如基因组复制、表观遗传调控和环境适应性等。这些研究不仅有助于揭示鱼类性别决定的分子机制，还可能为水产养殖中的性别控制提供理论指导。