综述：脂蛋白(a)与癌症在新兴治疗时代的复杂相互作用

本综述系统探讨了脂蛋白(a)[Lp(a)]与癌症之间的复杂关联，聚焦其双重生物学特性（促动脉粥样硬化与抗血管生成），分析临床前研究显示的潜在抗癌作用与临床研究结果的矛盾性，并展望Lp(a)检测在癌症诊断分层及新型抗Lp(a)疗法（如apo(a)抑制剂）在肿瘤防治中的转化价值。

　　

Lp(a)表达与功能

脂蛋白(a)[Lp(a)]是一种由低密度脂蛋白（LDL）样颗粒与独特糖蛋白载脂蛋白(a)[apo(a)]通过二硫键共价结合形成的循环大分子复合物。apo(a)由肝脏合成，其结构特征为含有多个kringle结构域（与纤溶酶原高度同源），其中kringle IV类型2（KIV₂）的重复次数差异导致Lp(a)分子量多态性。Lp(a)兼具LDL的脂质运输功能与apo(a)的特异性生物学活性：包括与纤维蛋白结合促进伤口愈合、通过氧化磷脂（OxPLs）介导炎症与钙化过程，以及通过模拟纤溶酶原竞争性抑制纤维蛋白溶解。

Lp(a)与癌症：临床前研究证据

实验研究揭示Lp(a)可能通过多重机制影响肿瘤生物学行为。其一，apo(a)与血管抑素（angiostatin）的结构同源性赋予Lp(a)抗血管生成特性，理论上可抑制肿瘤血供与转移；其二，Lp(a)携带的OxPLs虽可促进炎症反应（潜在促癌因素），但缺乏直接致癌证据；其三，体外研究显示apo(a)具备生长因子样特性（如促进细胞增殖），但活体实验中未观察到直接致癌效应。值得注意的是，Lp(a)的抗纤溶作用可能通过抑制蛋白酶活性间接阻碍肿瘤细胞侵袭，而其对胆固醇代谢的调控亦可能影响肿瘤微环境。

Lp(a)与癌症：临床研究证据

横断面与病例对照研究大多未发现血浆Lp(a)水平与癌症发生或存在的显著关联，提示其中性作用。然而，部分大规模流行病学与遗传学研究报告矛盾结果：某些队列显示高Lp(a)与特定癌症（如前列腺癌、结直肠癌）风险降低相关，而其他研究则提示高Lp(a)可能关联癌症不良病理特征或死亡率。这种不一致性可能源于人群异质性、Lp(a)检测方法差异以及癌症类型特异性。此外，遗传学研究通过LPA基因变异分析提示Lp(a)可能与癌症存在因果关联，但证据强度有限。

癌症定向疗法对Lp(a)的影响

研究发现癌症治疗手段可反向调控Lp(a)代谢。激素疗法（如乳腺癌他莫昔芬、前列腺癌抗雄治疗）多数降低Lp(a)水平，而化疗药物（如环磷酰胺）则可能使其升高。免疫检查点抑制剂等新型疗法对Lp(a)的影响尚未明确。这种双向相互作用进一步增加了Lp(a)与癌症关系的复杂性，提示癌症状态及其治疗可能修饰Lp(a)的生物学效应。

展望

若Lp(a)与癌症的致病关联得以证实，其转化应用潜力显著：血浆Lp(a)检测或可作为癌症辅助诊断与预后分层工具；针对高Lp(a)个体的抗癌预防策略可能纳入血脂管理；更重要的是，新兴抗Lp(a)疗法（如apo(a)反义寡核苷酸、KIV₂靶向抑制剂）或可拓展至肿瘤治疗领域，通过调控Lp(a)水平间接影响肿瘤进展。未来需深化机制研究（如Lp(a)与肿瘤信号通路交叉对话），并开展前瞻性临床试验验证其临床价值。

结论

现有证据描绘了Lp(a)与癌症间错综复杂的关系：实验研究支持其抗肿瘤潜力，而临床数据存在显著矛盾。这种分歧可能源于Lp(a)功能的多重性（抗血管生成vs促炎症）、癌症类型特异性及研究方法局限性。尽管当前结论未明，但Lp(a)作为生物标志物和治疗靶点的潜能值得在新兴抗Lp(a) therapeutics时代中持续探索。