疗效结果：（A）Kaplan–Meier（KM）曲线；（B）泳者图（Swimmer plot）…… 开放获取（Open Access）

《Cancer Research Communications》：Efficacy results. A, Kaplan–Meier (KM) curve and ( B ) swimmer plot displ... Open Access

晚期三阴性乳腺癌患者中CDK6/ERK高活化背景下Palbociclib与Binimetinib联用未达主要终点，中位PFS为50天，但13%患者实现超过4个月的疾病控制，全外显子测序揭示其独特的突变特征与微环境差异。

　　在乳腺癌中，三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）因其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2表达而特别具有挑战性。这类肿瘤通常对内分泌治疗和靶向HER2的药物不敏感，因此其治疗选择相对有限。尽管近年来免疫检查点抑制剂和抗体-药物偶联物（如Sacituzumab Govitecan和Trastuzumab Deruxtecan）在改善TNBC患者的生存率方面取得了一定进展，但它们仍然伴随着显著的毒性，并且在某些情况下需要静脉给药，这给患者的治疗带来了不便和生活质量的下降。因此，对于晚期TNBC患者而言，寻找具有更优疗效和更少毒副作用的新型治疗策略依然是亟需解决的问题。

本研究旨在评估一种基于生物标志物选择的新型联合疗法，即帕博西尼（Palbociclib）与比尼美替尼（Binimetinib）的组合治疗。这两种药物分别靶向CDK6和MEK通路，其联合使用在前期的体外实验和动物模型中展现出良好的抗肿瘤效果，例如在肿瘤细胞克隆形成实验中表现出高细胞毒性，并且在多种TNBC模型中显著延长了生存期。基于这些结果，研究团队设计了一项I期临床试验，以评估该组合在晚期TNBC患者中的应用效果。然而，尽管研究设计基于预实验中的生物标志物筛选，最终结果显示该组合治疗的疗效有限，且毒性较高。

研究纳入了51名患者进行筛选，其中50名患者在CDK6和/或ERK激活方面符合入选标准。最终，24名患者接受了该组合治疗。治疗周期为28天，其中帕博西尼在第一周期为每日100毫克，若患者耐受性良好，可在第二周期增加至每日125毫克。比尼美替尼则为每日两次45毫克。然而，实际治疗过程中，患者的总体耐受性较差，常见的不良反应包括疲劳、腹泻、中性粒细胞减少和眼部毒性等，其中眼部毒性在一些患者中尤为显著，甚至需要中断治疗或调整剂量。此外，治疗过程中还观察到一些严重的不良事件，如黏膜炎和肺部炎症，这进一步限制了该组合的临床应用潜力。

研究的主要终点是评估中位无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）是否达到2.5个月，这比标准细胞毒类药物（中位PFS为1.7个月）提升了50%。然而，实际观察到的中位PFS仅为50天，远低于预期目标，表明该组合在晚期TNBC中的临床疗效并不理想。尽管如此，研究中发现了一种有趣的二元分布现象：约13%的患者实现了超过4个月的疾病控制，这一结果提示可能存在某些特定的生物学特征或基因突变模式，使这些患者对该治疗方案产生了独特的反应。通过对这些长期受益患者的全外显子组测序（Whole-Exome Sequencing, WES）分析，研究团队发现其突变图谱与早期进展的患者存在显著差异。例如，某些基因如HERC2、AHNAK2和TENM2在长期受益患者中表现出不同的突变状态，而这些基因的功能可能与细胞周期调控、DNA损伤修复以及肿瘤微环境的免疫反应密切相关。

这一研究结果对于理解TNBC的异质性和探索新的治疗策略具有重要意义。首先，虽然CDK6和ERK的高表达已被证实与TNBC的不良预后相关，但它们并未能准确预测该联合治疗的疗效。这意味着，在临床实践中，基于这些生物标志物的患者分层可能无法有效筛选出对治疗有反应的个体，从而影响治疗方案的选择和优化。其次，研究揭示了在晚期TNBC中，某些特定的基因突变可能与治疗响应存在潜在联系，这为未来的精准医学研究提供了新的方向。例如，HERC2的突变可能影响DNA损伤修复机制，进而影响细胞周期检查点的稳定性；而AHNAK2和TENM2的突变可能影响肿瘤细胞的迁移能力和细胞间相互作用，这些都可能是影响治疗效果的重要因素。

此外，研究还指出，尽管该组合在实验室模型中显示出良好的抗肿瘤活性，但在临床实践中却未能转化为显著的疗效提升。这可能与多种因素有关，包括患者个体差异、肿瘤异质性以及治疗方案在实际应用中的局限性。例如，帕博西尼和比尼美替尼的联合使用虽然在体外和动物模型中表现出协同效应，但在人类患者中可能受到多种生物学和临床因素的干扰。这些因素可能包括患者对药物的耐受性、肿瘤的基因突变谱、免疫微环境的差异以及治疗耐药性的出现。

从临床角度来看，该研究的结果表明，当前基于CDK6和MEK抑制的联合疗法在晚期TNBC中可能并不理想。虽然这种治疗策略在理论上具有一定的合理性，但在实际应用中却未能达到预期的疗效目标。此外，该治疗方案的高毒性也使其难以广泛推广。这提示在推进此类药物组合进入临床实践之前，需要进一步探索其在特定亚群中的适用性，并开发更为精准的生物标志物筛选方法。

值得注意的是，尽管该研究未能实现其主要疗效目标，但它为未来的TNBC研究提供了重要的线索。特别是对于那些在治疗中表现出长期疾病控制的患者，他们的突变图谱与常规进展患者存在显著差异，这可能意味着存在某些特定的分子亚型或生物机制，使这些患者对联合治疗更为敏感。未来的研究可以基于这些发现，进一步探索特定基因突变与治疗响应之间的关系，从而为个体化治疗提供理论依据。例如，HERC2、AHNAK2和TENM2等基因的突变状态可能成为未来治疗方案选择的重要参考指标。

总体而言，这项研究虽然未能验证CDK6和MEK联合抑制在晚期TNBC中的广泛疗效，但它为理解TNBC的分子异质性和治疗反应机制提供了重要的数据支持。这些数据不仅有助于识别可能从该治疗方案中受益的特定患者群体，也为后续的临床试验设计和药物开发提供了方向。未来的研究可以考虑在更大的患者群体中验证这些发现，并结合更全面的生物标志物筛选策略，以提高治疗方案的精准性和有效性。此外，研究还强调了在TNBC治疗中，开发新的、具有更好安全性和疗效的药物组合的必要性，特别是在现有治疗方案效果有限的情况下。