靶向CDK6与MEK联合抑制在晚期三阴性乳腺癌中的生物标志物驱动研究：疗效有限但揭示长期获益人群的独特基因组特征

本研究探索了帕博西利（palbociclib）联合比美替尼（binimetinib）治疗经生物标志物（CDK6/p-ERK）筛选的晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者的疗效与安全性。尽管总体疗效未达主要终点（中位PFS仅50天），且毒性显著，但13%患者获得4-13个月疾病控制。全外显子测序发现长期获益者具有独特的突变谱，为精准治疗提供新方向。

　　

研究背景与意义

晚期三阴性乳腺癌（TNBC）预后极差，中位总生存期（OS）约24个月。尽管免疫检查点抑制剂（如pembrolizumab）和抗体药物偶联物（如sacituzumab govitecan、trastuzumab deruxtecan）改善了疗效，但毒性问题显著，且后线治疗选择有限（化疗中位无进展生存期（PFS）仅1.7个月）。既往研究发现，CDK6和ERK1/2激酶在TNBC中高频激活，与不良预后相关（风险增加>9倍），且临床前模型显示CDK4/6与MEK双重抑制具有协同抗肿瘤作用。

研究设计与方法

这项前瞻性、多中心、单臂IB期研究（NCT04494958）入组了18岁以上、经1-2线治疗后进展、CDK6和/或p-ERK激活的晚期TNBC患者。治疗方案为每日比美替尼（45mg bid）联合帕博西利（100mg/日，d1-21，28天周期），允许帕博西利 escalation至125mg。主要终点为PFS≥2.5个月（较化疗提升50%）。采用免疫组化（IHC）检测CDK6和p-ERK表达，以Z-score标准化判读阳性阈值（高于参考队列中位数）。全外显子测序（WES）用于探索基因组特征。

患者特征与筛查结果

2012年12月至2023年6月，51例患者接受预筛查，50例（98%）为CDK6/p-ERK阳性。最终24例患者入组（中位年龄53.8岁），54.2%接受过二线治疗，54.2%曾接受免疫治疗。筛查阳性率极高，提示CDK6/ERK激活在晚期TNBC中广泛存在。

安全性与耐受性

毒性显著：100%患者发生不良事件，70.8%出现腹泻和乏力，50%发生中性粒细胞减少。17例（70.8%）需比美替尼中断给药，15例（62.5%）需帕博西利中断。4例（16.6%）患者成功 escalation至帕博西利125mg。眼部毒性（如视网膜病变、视力模糊）发生率高（20.8%），与MEK抑制剂 class effect一致。

疗效结果

中位PFS为50天（范围9-482），未达到主要终点。16例可测量患者中，3例（13%）达到疾病稳定（SD），其余均为疾病进展（PD）。游泳图显示PFS呈双峰分布：3例患者（13%）获益持续4-13个月，其余快速进展。

生物标志物分析

CDK6和p-ERK的Z-score与PFS无显著相关性（Pearson系数分别为-0.158和0.143），表明其虽具预后价值，但无预测意义。HRD相关基因（如BRCA1/2、PALB2）突变在长/短PFS组间无差异。WES发现长期获益者（PFS>4个月）具有独特突变谱：HERC2、AHNAK2、TENM2在获益组均为野生型，而在进展组频繁突变；RPRD1A、MAP4K5、ABCA1等基因突变仅见于获益组。这些基因涉及DNA损伤应答（DDR）、上皮间质转化（EMT）和免疫调节，可能解释差异敏感性。

讨论与结论

尽管基于生物标志物筛选，CDK4/6与MEK抑制联合方案在晚期TNBC中未显示显著疗效，且毒性限制临床应用。然而，基因组分析揭示长期获益人群存在独特突变特征，提示精准基因组分型可能优化患者选择。未来研究应聚焦于机制探索和生物标志物 refinement，而非继续开发该联合方案。

临床意义

本研究强调了晚期TNBC的异质性和靶向治疗面临的挑战。CDK6/ERK激活虽为预后指标，但不足以预测治疗响应。探索性基因组发现为识别潜在获益亚群提供了新思路，鼓励针对特定突变背景的深入研究。