靶向CDK6与ERK联合抑制在晚期三阴性乳腺癌中的探索性研究：一项生物标志物驱动的Ib期临床试验

本研究评估了帕博西尼（palbociclib）联合比尼美替尼（binimetinib）在经预筛选的CDK6/p-ERK高表达晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者中的疗效与安全性。尽管临床前数据显示CDK4/6与MEK双重抑制具有协同抗肿瘤效应，但该II期试验未达到主要终点（中位PFS仅50天）。值得注意的是，13%的患者获得持久疾病控制（4-13个月），全外显子测序揭示长期获益患者存在独特的突变谱。研究表明该联合方案总体疗效有限且毒性显著，但基因组特征可能有助于识别潜在获益亚群。

　　

研究背景与立题依据

晚期三阴性乳腺癌（TNBC）预后极差，中位总生存期（OS）约24个月。尽管免疫检查点抑制剂和抗体药物偶联物（ADC）改善了疗效，但后线治疗仍以化疗为主，中位无进展生存期（PFS）仅1.7个月。既往研究发现细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK6）和细胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化激活（hyperactivation）与TNBC不良预后显著相关，临床前实验证实帕博西尼（CDK4/6抑制剂）与MEK抑制剂联用可诱导肿瘤消退并延长荷瘤小鼠生存期。这为开展靶向联合治疗提供了理论依据。

研究设计与方法

本研究为前瞻性、开放标签、多中心、单臂Ib期临床试验（NCT04494958）。入组标准包括：≥18岁女性、经治晚期TNBC、经免疫组化（IHC）检测证实CDK6和/或磷酸化ERK（p-ERK）高表达（Z-score高于中位数）。治疗方案为比尼美替尼（45mg 每日两次）联合帕博西尼（100mg 每日一次，d1-21），28天为周期。主要终点为PFS，目标为2.5个月（较化疗参照值1.7个月提升50%）。

患者特征与筛选结果

2020年12月至2023年6月期间，51例患者接受预筛选，50例（98%）符合生物标志物阳性标准。最终24例患者入组治疗，中位年龄53.8岁。54.2%患者既往接受过二线治疗，54.2%曾接受免疫治疗。筛选高通过率证实CDK6/p-ERK激活在晚期TNBC中高度富集。

安全性结果

治疗相关毒性显著：100%患者发生至少1次不良事件。常见≥2级事件包括腹泻（70.8%）、乏力（70.8%）、中性粒细胞减少（50%）、皮疹（41.7%）和贫血（37.5%）。17例（70.8%）需要中断比尼美替尼，15例（62.5%）需要中断帕博西尼。特别值得注意的是眼部毒性：尽管多为1-2级，但表现形式多样（包括视网膜病变、视力模糊、闪烁性暗点等），可能与MEK抑制的类效应相关。

疗效评估

23例可评估患者中位PFS为50天，未达到主要终点。最佳反应均为疾病稳定（13%），无客观缓解。游泳图显示PFS呈双峰分布：3例（13%）患者获得持久疾病控制（4-13个月），其余患者均在2个月内进展。这表明该联合方案在未经选择的生物标志物阳性人群中整体疗效有限，但可能存在敏感亚组。

生物标志物分析

相关性分析显示基线CDK6（r=-0.158, P=0.472）和p-ERK（r=0.143, P=0.514）的Z-score与PFS无显著关联，说明这些标志物虽具预后价值但无预测意义。全外显子测序（WES）揭示长期获益患者（PFS>4个月）具有独特的突变谱：HERC2、AHNAK2、TENM2等基因在应答者中均为野生型，而在非应答者中频繁突变；RPRD1A、MAP4K5、ABCA1等基因突变仅存在于长期获益者中。同源重组缺陷（HRD）相关基因（如BRCA1/2、PALB2、ATM）的突变状态与PFS无显著相关性。

结论与临床意义

尽管基于强临床前 rationale 和生物标志物驱动设计，帕博西尼联合比尼美替尼在晚期TNBC中未显示显著临床活性，且毒性显著。CDK6/p-ERK激活可作为预后标志物而非预测指标。基因组分析提示长期获益患者存在独特突变特征，这为未来开发精准富集策略提供了方向。该联合方案不应在TNBC中进一步开发，但基于基因组特征的患者选择可能值得探索。