胰腺癌相关系统性营养匮乏通过自噬性蛋白水解加剧肌肉消耗

来自麻省理工学院和哈佛大学等机构的研究人员通过基因工程小鼠模型和稳定同位素示踪技术，揭示了胰腺导管腺癌(PDAC)通过外分泌功能障碍引发系统性营养耗竭，激活肌肉自噬通路(Atg7/AMPK/Foxo)，促进蛋白质降解并为肿瘤生长提供氨基酸来源。

　　

胰腺通过其外分泌和内分泌功能调控全身代谢。在胰腺导管腺癌(PDAC)中，肿瘤驱动的外分泌功能障碍导致系统性营养耗竭，但其在肌肉消耗中的作用尚未明确。通过基因工程小鼠模型(GEMMs)和鼠源PDAC细胞的原位植入，研究人员观察到早期疾病特征包括低血糖、循环支链氨基酸升高以及肌肉与脂肪质量丢失。荷瘤小鼠的骨骼肌表现出mTORC1信号抑制、蛋白质合成减少、AMPK信号激活，以及Foxo1/Foxo3a驱动的溶酶体-自噬通路升高，从而导致肌肉蛋白质水解。胰腺腺泡细胞丢失会损害外分泌功能，而膳食酶补充可挽救蛋白质消化并恢复肌肉质量。肌肉特异性缺失Atg7基因可减少肌肉消耗、减缓肿瘤生长并提高生存率。使用¹⁵N标记的螺旋藻饮食进行稳定同位素示踪显示，源自宿主肌肉的氨基酸被肿瘤及其他组织利用。值得注意的是，在肌肉自噬受损的小鼠中，高元素氨基酸饮食会增加死亡率，而低元素氨基酸饮食则提高生存率——这表明当肌肉分解代谢被阻断时，过量营养可能促进肿瘤生长。这些发现共同表明，PDAC诱导的外分泌功能不全触发类饥饿状态，通过自噬促进肌肉消耗，最终支持肿瘤和宿主组织代谢。