摘要A036：Kras驱动的蛋白质稳态失调使胰腺上皮细胞易于发生肿瘤形成 免费

《Cancer Research》：Abstract A036: Kras-driven proteostatic dysfunction primes pancreatic epithelial cells for tumorigenesis Free

Kras突变通过抑制内质网自噬（ER-phagy）导致蛋白聚集，引发炎症和腺泡细胞导管上皮化生（ADM），是胰腺导管腺癌（PDAC）早期恶性转化的关键机制。

　　

摘要

在胰腺导管腺癌（PDAC）中最常发生突变的癌基因Kras中，其突变并不会立即导致胰腺腺泡细胞的形态变化。实际上，由Kras驱动的、促使细胞向恶性转化的分子事件（如腺泡-导管化生（ADM）和PanIN形成）的具体机制仍不清楚。在这项研究中，研究人员通过基因工程小鼠模型进行了组学分析，以识别和理解引发PDAC早期化生的相关机制。突变的Kras会下调ER-吞噬作用（一种内质网（ER）的选择性降解机制），该过程通过自噬将缺陷内质网片段或含有聚集蛋白的片段输送到溶酶体中。这一现象不仅在Kras突变的小鼠PDAC模型（KC模型）的转录水平上得到了验证，还使用了一种新的ER-吞噬作用报告基因（ss-SRAI-KDEL）得到了证实。在该模型中，观察到KC小鼠胰腺腺泡细胞中ER-吞噬作用受到不同程度的抑制，而抑制最严重的区域与ADM的发生紧密相关。通过条件性删除关键ER-吞噬相关基因Ccpg1，导致KC小鼠腺泡细胞中的ER蛋白稳态功能完全丧失，进而加速了炎症和ADM的发生。蛋白质组学和高分辨率成像技术发现了一小部分极易聚集的内质网腔内蛋白，这些蛋白在腺泡细胞内积累并形成聚集体，其中包括已知与细胞损伤相关的REG3蛋白家族。原本由于ER-吞噬作用缺陷而发生的这种蛋白积累现象，在突变Kras的作用下通过正反馈转录环路进一步加剧。重要的是，单独的Kras突变就足以随着时间的推移在腺泡细胞中形成这些蛋白聚集体，且这种表型与先前观察到的ER-吞噬作用抑制和ADM发生具有密切的空间关联。空间转录组学分析显示，出现偶发性蛋白稳态缺陷的腺泡细胞富含与胰腺损伤相关的基因，表明这些受损腺泡细胞具有发生ADM的倾向。此外，在KC小鼠中异位表达易聚集的REG3B突变体表明，仅蛋白聚集本身就足以触发这种易发生ADM的状态，并与Kras共同发挥作用。综上所述，ER蛋白稳态功能障碍和蛋白质聚集可引发炎症和腺泡细胞损伤，使这些细胞更容易发生ADM。因此，蛋白稳态丧失和偶发的病理蛋白聚集体是Kras驱动的PDAC肿瘤发生早期阶段的特征性机制。

引用格式：

Carla Salomo Coll, Marisa di Monaco, Jocelyn Holkham, Matt Smith, Morwenna Muir, Philippe Gautier, Hywel Dunn-Davies, Xiaozhong Zheng, Roopesh Krishnankutty, Alain J. Kemp, Katie Winnington-Ingram, Alex von Kriegsheim, Jennifer P. Morton, Natalia Jimenez-Moreno, Damian Mole, Simon Wilkinson. Kras驱动的蛋白稳态功能障碍使胰腺上皮细胞易于发生肿瘤 [摘要]。发表于：AACR癌症研究特别会议论文集：胰腺癌研究进展——推动变革性解决方案的新科学；波士顿，马萨诸塞州；2025年9月28日至10月1日；费城（宾夕法尼亚州）：AACR；《Cancer Res》2025;85(18_Suppl_3):Abstract nr A036。