KMT2D缺失通过激活素A信号通路诱导胰腺癌中Plod2+成纤维细胞富集的新机制

本研究针对胰腺导管腺癌(PDAC)中KMT2D突变与肿瘤基质相互作用的机制难题，由国际研究团队通过整合TCGA/CPTAC多组学数据、基因工程小鼠模型(KPC/KPCM)和单细胞测序技术，首次揭示KMT2D缺失通过上调激活素A(activin A)分泌促进Plod2+癌症相关成纤维细胞(CAFs)扩增，导致PDAC恶性进展的关键通路，为靶向肿瘤微环境提供了新策略。

　　

在胰腺导管腺癌(PDAC)这种以致密纤维间质为特征的恶性肿瘤中，癌症相关成纤维细胞(CAFs)构成肿瘤微环境的主要组分，驱动肿瘤进展和免疫逃逸。组蛋白甲基转移酶KMT2D(小鼠中称为Mll4)作为调控增强子区域H3K4单甲基化的关键因子，在PDAC中频繁发生突变，且与侵袭性表型相关。

通过对TCGA数据库中535例PDAC患者的分析发现，KMT2D是第七大高频突变基因(约6%病例)，其突变导致mRNA和蛋白表达下降，并与患者生存期缩短显著相关。利用CRISPR-Cas9技术构建KMT2D基因敲除的KPC小鼠模型(基因型：LSL-Kras^G12D+/-; LSL-p53^R172H/-; Ptf1a-Cre)和KPCM模型(附加Mll4^flox/flox)，证实KMT2D缺失显著加速肿瘤进展。

通过整合人类单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据(48例样本，205,721个细胞)与小鼠模型分析，研究人员发现高表达Plod2的CAFs亚群与患者不良预后密切相关。细胞通讯分析(CellChat)显示KMT2D缺失模型中上皮细胞与成纤维细胞间的激活素A(activin A)信号传导显著增强。蛋白质组学和ELISA验证表明KMT2D缺陷肿瘤细胞分泌大量激活素A，诱导成纤维细胞Plod2表达上调。

这项研究首次阐明KMT2D通过调控激活素A-Plod2⁺成纤维细胞轴影响PDAC肿瘤微环境的新机制，为开发靶向CAFs的精准治疗策略提供了理论依据。