THOC3调控胰腺癌基底-鳞状亚型分化的关键机制与治疗意义

来自美国的研究团队针对胰腺癌基底-鳞状亚型预后差、吉西他滨耐药等问题，通过Msi2-Myc小鼠模型和RNA测序技术，发现RNA结合蛋白THOC3通过调控组蛋白表达介导亚型分化，为开发靶向疗法提供了新靶点。

　　

胰腺癌作为一种极具致命性的恶性肿瘤，预计到2030年将成为癌症相关死亡的第二大原因。虽然胰腺导管腺癌(PDAC)一直是领域内的主要研究对象，但肿瘤中实际上混合着不同疾病亚型的亚克隆，其中基底-鳞状亚型与腺鳞癌特征相符，且与更差的预后和吉西他滨耐药性密切相关。

Reya实验室最近开发了一种新型Msi2-Myc小鼠模型，通过在Musashi2 (Msi2)⁺干细胞和祖细胞中诱导表达稳定性突变体Myc^T58A，成功构建了可形成多种胰腺癌亚型（特别是稳定的基底-鳞状肿瘤）的动物模型。这一模型使得研究者能够追踪从共同癌前细胞群到不同亚型的命运决定过程。

通过RNA测序技术，研究团队发现基底-鳞状胰腺癌中THO复合体3(THOC3)基因显著上调。功能实验证实，THOC3在小鼠和人类模型中均为基底-鳞状细胞集落形成和类器官生长的必需因子。体内实验进一步证明，THOC3缺失会显著抑制小鼠和患者来源移植瘤的生长，表明其对基底-鳞状亚型具有特异性依赖。

更重要的是，THOC3被确定为基底-鳞状命运的关键调控因子：其敲低会导致Moffitt基底基因特征显著减弱，并通过免疫荧光检测发现关键基底-鳞状标志物表达缺失。下游RNA测序分析显示，THOC3 knockdown会引起多个发育相关组蛋白的表达下调，提示其通过表观遗传调控机制介导肿瘤亚型特异性分化。

这些发现不仅将THOC3确立为基底-鳞状胰腺癌的关键调控因子，更为开发针对该高危亚型的靶向治疗策略提供了新的分子基础。