综述：解码家禽对沙门氏菌疫苗的免疫反应：新一代疫苗研发的当前进展与未来方向

本综述系统梳理了家禽沙门氏菌疫苗的最新研究进展，重点解析了非适应性血清型（如肠炎/鼠伤寒沙门氏菌）的致病机制与宿主免疫互作，深入探讨了减毒活疫苗与灭活疫苗诱导的黏膜免疫（sIgA）、细胞免疫（Th1/CD8+ T细胞）和体液免疫（IgY/IgA）应答特征，为开发靶向肠道定植阻断和系统保护的新型疫苗策略提供了关键理论依据。

　　

引言

全球对高质量蛋白质的需求持续增长，家禽生产成为满足这一需求的关键途径。然而集约化养殖模式加剧了肠道病原体传播风险，其中沙门氏菌（Salmonella）不仅对禽类健康构成威胁，更通过污染禽产品引发重大公共卫生问题。非适应性沙门氏菌血清型（如肠炎沙门氏菌S. Enteritidis、鼠伤寒沙门氏菌S. Typhimurium）可在禽类肠道内无症状定植，通过粪便排菌污染环境和食品链。而宿主适应性血清型（如鸡白痢沙门氏菌S. Gallinarum）则引起高死亡率系统感染。控制禽类沙门氏菌需多维度策略，其中疫苗接种是核心手段之一。

致病机制与免疫病理学

胃肠道黏附与侵袭机制

沙门氏菌通过摄入污染食物或饮水进入宿主，需克服肠道酸性环境和微生物群竞争性排斥。其毒力因子包括鞭毛（推动菌体穿越黏液层）、菌毛（介导上皮细胞甘露糖糖蛋白黏附）、脂多糖（LPS）、Ⅲ型分泌系统（T3SS-1/-2）及生物膜形成能力。鞭毛蛋白（FliC）和菌毛（如Type 1）通过结合宿主细胞表面受体促进黏附，而T3SS效应蛋白（如SopB, SopE, SipA）注入宿主细胞后，引发细胞骨架重排并促进细菌内化。沙门氏菌特靶向肠道微褶细胞（M细胞），通过派伊尔结（PPs）和盲肠淋巴滤泡实现组织侵袭。

组织侵袭与胞内存活

沙门氏菌通过M细胞转胞作用或树突细胞/肠上皮细胞直接内化进入黏膜下层。在吞噬细胞内，细菌通过效应蛋白抑制吞噬溶酶体形成，形成沙门氏菌容纳空泡（SCV），降低代谢活性以逃避免疫清除并实现系统性扩散（如脾脏、肝脏）。炎症过程中产生的连四硫酸盐可被沙门氏菌ttr操纵子利用，赋予其在炎症肠道中的生存优势。

初始免疫应答

模式识别受体（PRRs）与炎症启动

沙门氏菌微生物相关分子模式（MAMPs）如LPS（被TLR4识别）、鞭毛蛋白（被TLR5识别）、CpG DNA（被TLR21识别）激活宿主PRRs，启动核因子κB（NF-κB）和干扰素调节因子7（IRF7）信号通路，诱导白介素（IL）-1β、IL-6、IL-8等促炎细胞因子产生。

异嗜粒细胞招募与抗菌机制

IL-8（CXCL8）介导异嗜粒细胞（禽类中性粒细胞）向感染部位募集，通过释放胞外陷阱、抗菌肽、活性氧（ROS）等机制限制细菌扩散。沙门氏菌通过抗氧化酶抵抗氧化损伤。

抗原呈递细胞（APCs）与沙门氏菌容纳空泡（SCV）形成

巨噬细胞和树突细胞（DCs）通过PRRs识别并吞噬沙门氏菌，形成吞噬体。成功吞噬溶酶体融合可降解细菌，但沙门氏菌通过SCV逃逸降解。APCs将沙门氏菌抗原肽与主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类分子结合，迁移至脾脏等次级淋巴器官，启动适应性免疫。

特异性免疫应答

抗原呈递与Th1巨噬细胞活化

APCs表面MHCⅡ-抗原肽复合物激活CD4⁺ T细胞，分化为Th1/Th2亚型。Th1细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ），激活巨噬细胞产生活性氮氧中间体，促进吞噬溶酶体融合以清除胞内菌。DCs交叉呈递MHCⅠ-抗原肽激活CD8⁺ 细胞毒性T细胞，杀伤感染细胞。

交叉呈递与CD8⁺ T细胞应答

B细胞通过B细胞受体（BCR）识别抗原，经MHCⅡ呈递给滤泡辅助T细胞（Tfh），通过CD40L-CD40互作和细胞因子信号促进B细胞分化为浆细胞，产生免疫球蛋白（Ig）M、IgY（禽类IgG）和IgA。IgY介导补体激活和调理吞噬，sIgA通过黏膜转胞作用进入肠腔，阻断细菌黏附并中和病原。

沙门氏菌疫苗

减毒活疫苗

通过化学诱变或基因缺失（如双/三突变株）实现不可逆减毒，保留模拟自然感染能力，激发强黏膜和系统免疫。但存在菌株持续（如粪排长达10周）、垂直传播风险（污染蛋品）及LPS介导的短暂淋巴细胞减少症等问题。新型减毒株通过删除持久性相关基因（如csgD, bcsA）降低蛋污染风险。

灭活疫苗

采用甲醛、γ辐射或基因E裂解技术灭活，保留表面抗原完整性。需佐剂（如铝胶、油乳剂）增强免疫原性，通常诱导强IgY应答但黏膜IgA反应较弱。新型佐剂（壳聚糖、多酐纳米颗粒）和靶向策略（CD40适配体）可增强黏膜免疫和细胞免疫。γ辐射灭活疫苗显示比福尔马林灭活苗更强的细胞免疫激活能力。

疫苗诱导的免疫应答

先天免疫激活与局部炎症

疫苗MAMPs/佐剂激活PRRs，引发炎症细胞募集。需平衡炎症强度以避免组织损伤（如油佐剂引起的肉芽肿）。

抗原加工与呈递

活疫苗在肠道相关淋巴组织（GALT）复制，直接激活局部免疫。灭活疫苗依赖APCs在注射部位捕获抗原，迁移至淋巴器官呈递。

体液免疫

疫苗诱导抗体针对LPS、外膜蛋白（OmpC/OmpD）、鞭毛蛋白等抗原。血清IgY与清除率相关但非绝对保护指标，sIgA才是黏膜保护关键。灭活疫苗通常产生高IgY但低sIgA，而活疫苗更强抑制肠道定植。

细胞免疫

Th1反应和CD8⁺ T细胞是控制胞内沙门氏菌的核心。疫苗通过IFN-γ促进巨噬细胞活化，CD8⁺ T细胞杀伤感染细胞。γδ T细胞和NK细胞通过穿孔素/颗粒酶途径直接裂解感染细胞，但其在疫苗应答中的作用尚待深入探索。新型佐剂（如突变热不稳定毒素、IFN-γ共给药）可增强Th1/CD8⁺ T细胞应答。

新一代疫苗展望

多组学技术揭示免疫代谢重编程机制，为疫苗设计提供新靶点。多价疫苗（靶向保守抗原）、黏膜递送系统（纳米封装、壳聚糖载体）、基因工程减毒株（表达异源抗原/免疫刺激蛋白）是未来方向。通过增强交叉保护、持久免疫和黏膜屏障作用，实现肠道定植阻断、垂直传播预防和公共卫生风险降低的多元目标。