乳腺癌辅助CDK4/6抑制剂适用人群的全国性研究：患病率与预后分析

本研究基于瑞典全国乳腺癌登记数据，系统分析了早期ER阳性HER2阴性乳腺癌患者中符合辅助abemaciclib（monarchE试验）或ribociclib（NATALEE试验）适应症的人群比例及其长期生存结局。研究发现约38.2%的患者符合至少一种CDK4/6抑制剂辅助治疗标准，10年总生存率在monarchE适用人群中为65.7%，NATALEE适用人群中为70.2%，显著低于非适用人群（84.0%）。研究首次通过对比临床试验队列与真实世界数据，揭示了高风险人群的预后差异及标准对齐的重要性，为医疗资源分配和临床决策提供了关键流行病学依据。

　　

激素受体阳性（ER+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的乳腺癌虽然进展相对缓慢，却因其长期复发风险而始终笼罩在阴影之下。即便接受了辅助化疗和内分泌治疗，患者仍面临持续的年度复发风险，导致转移性复发和死亡累积风险显著。尽管筛查技术的进步和辅助化疗、放疗及内分泌治疗的优化改善了患者结局，长期复发风险依然存在，甚至术后十年无复发的患者也难以完全幸免。

随着CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌治疗中取得的突破，三种获批的CDK4/6抑制剂——abemaciclib、ribociclib和palbociclib——相继被探索用于术后辅助治疗。然而，其中两项研究（PALLAS和PENELOPE-B）未能达到主要终点，而monarchE（abemaciclib）和NATALEE（ribociclib）试验则报告了联合治疗相较于单独内分泌治疗在无病生存和远距离无病生存方面的显著改善，从而获得了欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局的批准，用于中高风险乳腺癌患者的辅助治疗。尽管如此，这些临床试验的纳入标准在人群中的实际适用比例以及其预后反映仍不明确，且既往研究多基于临床试验的事后分析，存在选择偏倚的风险。

为此，研究人员开展了一项全国性人群队列研究，旨在评估符合monarchE和NATALEE试验标准的早期乳腺癌患者在瑞典全国的患病率、临床病理特征及长期预后，并通过与III期PANTHER试验数据的对比，揭示临床试验与真实世界患者之间的预后差异及标准对齐的重要性。该研究论文发表于《The Lancet Regional Health - Europe》。

研究主要依托瑞典国家乳腺癌质量登记库（NKBC）的前瞻性数据，覆盖2007–2023年诊断的所有非转移性乳腺癌患者，并筛选出ER阳性、HER2阴性且接受内分泌治疗的患者群体。通过应用monarchE和NATALEE试验的资格标准，研究人员计算了适用人群的比例，并分析了其总生存（OS）和远距离无复发生存（DRFS）。此外，研究还利用斯德哥尔摩-哥特兰地区队列和PANTHER试验数据，通过多变量Cox回归、回归标准化和精确匹配等方法，对比了试验队列与真实世界患者的预后差异，并调整了关键协变量以增强可比性。

研究结果

符合monarchE和NATALEE资格患者的患病率及基线特征

从全国队列中，共52,602例ER阳性HER2阴性乳腺癌患者符合分析条件。其中，10,297例（19.6%）符合monarchE标准，19,353例（36.8%）符合NATALEE标准，9,553例（18.2%）同时符合两项试验标准，9,800例（18.6%）仅符合NATALEE标准，745例（1.4%）仅符合monarchE标准。年度适用比例在整个研究期间保持稳定。基线特征显示，与临床试验队列相比，真实世界患者中化疗使用率较低（monarchE适用人群：68.4% vs. 95.4%；NATALEE适用人群：57.4% vs. 88.1%），且年龄较大、肿瘤分期较早的患者比例更高。

monarchE和NATALEE适用患者的预后

中位随访时间为6.87年。monarchE适用患者的10年OS率为65.7%（95% CI 64.3%–67.0%），NATALEE适用患者为70.2%（95% CI 69.3%–71.1%）。敏感性分析显示，诊断时期（2007–2011年 vs. 2012–2023年）对预后无显著影响。斯德哥尔摩-哥特兰地区队列中，monarchE适用患者的9年DRFS率为65.0%，低于PANTHER试验队列的74.5%。

按试验资格分组的患者预后

同时符合两项试验标准的患者预后最差，10年OS率为64.3%（95% CI 62.9%–65.7%），仅符合NATALEE标准的患者为75.5%（95% CI 74.4%–76.7%），不符合任何试验标准的患者为84.0%（95% CI 83.4%–84.6%）。仅符合NATALEE标准的患者中存在异质性，其中T4N0-1（IIIB期）疾病患者的预后较差。

III期试验队列与人群队列的对比

在未对齐纳入标准前，PANTHER试验中的患者预后优于真实世界队列。然而，在对齐年龄、淋巴结状态和肿瘤大小等关键标准后，两组间的预后差异不再显著。通过回归标准化和匹配分析，剂量密集化疗对NATALEE和monarchE适用患者的绝对风险降低分别为2.2%和4.2%，但差异未达到统计学显著性。

研究结论与讨论

本研究首次在全国范围内系统评估了辅助CDK4/6抑制剂的适用人群比例及其长期预后，发现约38.2%的ER阳性HER2阴性乳腺癌患者可能受益于此类治疗。这些患者的10年生存率显著低于非适用人群，突显了其高风险特征和未满足的医疗需求。与临床试验相比，真实世界患者的预后略优，可能反映了医疗资源丰富地区的治疗优势，但也提示了辅助CDK4/6抑制剂在绝对获益方面的潜在差异。

研究的优势在于其全国性覆盖和最小化选择偏倚的设计，弥补了既往单中心或试验队列研究的不足。然而，也存在一定局限性，如Ki67检测方法的差异（热点评分 vs. monarchE试验中的标准方法）、随访时间仍相对较短，以及缺乏全国范围的合并症数据。此外，研究结果可能仅适用于瑞典等高福利、筛查普及的医疗系统。

综上所述，本研究为辅助CDK4/6抑制剂的实施和资源分配提供了关键证据，强调了标准对齐在比较试验与真实世界数据时的重要性，并为未来成本效益分析和临床决策奠定了坚实基础。