综述：在合成中利用菲诺尼翁离子

《ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION》：Harnessing Phenonium Ions in Synthesis

苯onium离子作为高活性中间体，其合成与应用近年取得突破。本文系统总结了基于物理有机原理的新型合成策略，包括溶剂效应调控、计算化学指导的中间体设计，以及碘代试剂、钴催化等高效方法。重点讨论了动力学研究揭示的中间体形成机制、溶剂选择对反应路径的影响，以及新型催化体系在氟化反应、Wagner-Meerwein重排和环扩展反应中的创新应用，强调电子效应与空间位阻协同调控的重要性。

　　近年来，随着有机化学研究的不断深入，酚??离子（phenonium ions）作为一种重要的反应中间体，其在合成中的应用逐渐引起了广泛关注。尽管酚??离子早在几十年前就被提出并进行了一系列的机理研究，但由于其形成和反应的难度，其在合成领域的实际应用一直相对有限。然而，随着对酚onium物种的物理有机性质的进一步理解，以及通过精心设计的底物或使用特定的试剂和促进系统，越来越多的策略被开发出来，以克服这些限制并实现其在合成中的广泛应用。本文将从多个角度，回顾和分析这些新策略，并探讨它们在有机合成中的潜力。

酚onium离子最早由Cram在研究Wagner–Meerwein重排反应的立体化学过程中提出。他通过将对映体纯的3-苯基-2-丁基对甲苯磺酸酯置于乙酸中，观察到了生成的乙酸盐和对甲苯磺酸盐呈现对映异构体的混合物。这一现象表明，反应可能通过一个桥连的酚onium中间体进行。随后，许多研究者通过对溶剂解反应的动力学进行分析，进一步验证了酚onium离子的存在及其特性。例如，Eberson和Winstein在1965年首次通过NMR光谱在超强酸介质中提供了酚onium离子的直接证据，而Olah及其团队随后在超强酸环境中对2-芳基乙基氯化物进行了离子化反应，得到了关于酚onium离子的NMR数据。这些研究不仅确认了酚onium离子的结构，还揭示了其在反应过程中如何通过桥连结构与邻近的芳基形成共轭体系，从而增强其稳定性。

尽管这些早期研究为酚onium离子的性质提供了重要线索，但它们在合成中的实际应用仍受到限制。这主要是因为酚onium离子的形成和反应条件较为苛刻，且其稳定性较差。早期的研究主要集中在使用卤素或磺酸酯作为离去基团的底物，而这些底物通常带有供电子芳基以增强酚onium离子的生成和稳定性。然而，随着研究的推进，新的策略不断被提出，包括对醇、烯烃、卤素和二烯酮等不同类型的底物进行活化，从而实现了对酚onium离子的可控生成。这些策略的关键在于引入具有高离去能力的“超离去基团”（hypernucleofuge leaving groups），使得即使是从电子贫乏的芳基出发，也可以顺利形成酚onium中间体。

其中，碘的高离去能力成为酚onium离子合成中的一项突破。许多研究团队利用超价碘试剂（hypervalent iodine reagents）实现了对酚onium中间体的高效生成。这类试剂不仅易于处理，而且具有较低的毒性和良好的环境友好性。此外，它们能够通过还原消除反应释放出单碘离子，从而使得反应几乎不可逆。例如，Wirth团队在2003年首次利用超价碘试剂实现了从苯乙烯出发的双氟化反应，生成了具有高立体选择性的产物。这一方法在温和的条件下进行，并且能够兼容电子富集和电子贫乏的芳基。Gilmour团队在2018年进一步发展了这一策略，通过催化方式实现了对高度电子贫乏苯乙烯的双氟化反应，其产物具有优异的对映选择性。 Jacobsen团队则在2020年利用不对称催化的方法，实现了从β-取代苯乙烯出发的1,3-双氟化产物的合成，其反应路径涉及芳基迁移和环状中间体的形成，最终得到具有高对映选择性的产物。

除了碘试剂，钴催化剂也被用于酚onium离子的合成。Johnston团队在2023年利用钴(II)催化剂和吡啶??盐，在硅烷存在下实现了对苯乙烯的重排和氟化反应。该反应的机制涉及钴(II)与硅烷的相互作用，生成钴(III)?H物种和阳离子钴(III)配合物，随后通过金属氢化物原子转移（MHAT）和单电子氧化（SEO）过程，最终形成高度电正性的烷基钴(IV)物种，并通过芳基迁移生成酚onium离子。这一方法不仅适用于电子富集的芳基，还能够兼容强电子贫乏的芳基，如三氟甲基和硝基取代的苯环。此外，该方法还可以用于合成具有对映选择性的α-芳基酮。

另一种策略是利用偶氮转移试剂（diazo transfer reagents）生成酚onium离子。Race团队在2022年提出了一种新的方法，利用偶氮化合物在路易斯酸的催化下，与电子富集的苯基溴化物发生反应，生成具有高度功能化的产物。这一反应的机理涉及偶氮化合物与苯基溴化物的离子化过程，随后发生偶氮基团的断裂，形成三级碳正离子，再通过邻近芳基的捕获生成酚onium离子。由于氮作为离去基团，该反应几乎不可逆。为了进一步理解反应的选择性，Race团队利用量子化学计算分析了多种参数，最终确定了环状中间体的形成路径和选择性机制。

此外，一些传统方法也被改进以更好地利用酚onium离子的合成潜力。例如，Frontier团队研究了Nazarov环化反应，发现通过引入铜(II)配合物可以显著促进Wagner–Meerwein重排过程。这种策略的核心在于利用铜(II)的配位作用，防止基本的羰基单元参与消除步骤，从而确保芳基迁移的顺利进行。该反应生成的环状中间体可以进一步开环，形成具有高度立体控制的产物，如环戊酮及其衍生物。这种策略不仅适用于芳香族化合物，还可以扩展到杂环化合物，如呋喃和噻吩。

值得注意的是，虽然目前大多数研究集中在以碳为主的酚onium结构，但近年来也出现了含有杂原子的酚onium离子的报道。例如，Leb?uf团队发现，氮或硅等杂原子的存在并不影响酚onium离子的形成，甚至可能为合成提供新的可能性。这一发现为开发更多具有功能化特性的酚onium中间体奠定了基础。

从合成角度来看，酚onium离子的生成和应用仍面临一些挑战。例如，目前大多数研究中使用的离去基团主要为卤素，这可能限制了其在合成中的广泛应用。因此，未来的研究方向之一是探索其他类型的离去基团，如环丙烷中的杂原子，以拓宽酚onium离子的应用范围。同时，对于反应的选择性和效率，仍需进一步优化，尤其是在不同反应条件下对反应路径的调控。此外，尽管已有研究成功实现了对映选择性的合成，但如何进一步提高对映选择性，使其适用于更多类型的底物，仍然是一个值得深入探讨的问题。

总的来说，酚onium离子的研究正在从单纯的理论兴趣向实际合成应用转变。随着新的反应策略和催化剂的不断出现，酚onium离子在有机合成中的潜力正逐步被挖掘。未来的研究应更加注重理论与实验的结合，以更好地理解和预测酚onium离子的反应行为，从而推动其在合成化学中的进一步应用。同时，探索更多类型的底物和反应条件，以及开发更具选择性的反应路径，将是拓展酚onium离子应用的重要方向。通过这些努力，酚onium离子有望成为有机合成中一个更加重要的工具，为复杂分子的合成提供新的思路和方法。