基于熵测量的心肺运动试验中呼吸参数可预测性研究：趋势校正与参数优化的重要性

本文系统探讨了熵测量（ApEn/SampEn）在心肺运动试验（CPET）中评估呼吸模式可预测性的应用，创新性提出使用LOESS0.75残差法校正运动数据趋势，揭示了呼吸周期数（N）和容差系数（r）对熵值的显著影响，为客观诊断呼吸功能障碍（DB）提供了重要方法论支撑。

　　

1 引言

呼吸功能障碍（DB）表现为异常呼吸模式，伴随相应症状且无器质性病因，在SARS-CoV-2疫情期间备受关注，被认为与呼吸困难等症状密切相关。DB类型包括过度通气和 erratic breathing（不规则呼吸），后者以潮气量（VT）大幅波动为特征。心肺运动试验（CPET）是评估运动受限主要原因的重要工具，在COVID-19疫情中被广泛用于调查SARS-CoV-2感染后不明原因呼吸困难，并用于描述DB模式如过度通气和 erratic breathing。

尽管识别不规则呼吸模式具有临床意义，但目前方法主要依赖主观评估，通过视觉解读未过滤图表进行判断，这种主观性受到批评。开发客观、可重复的DB标志物有助于通过建立规范值、确定诊断截断值以及评估DB模式与症状之间的关联来增强诊断信心。

最近评估了使用局部加权散点平滑（LOESS_0.75）的方法，表明其能够高精度、低偏倚地测量运动期间呼吸参数的趋势值周围离散度。位置度量（如均值）和离散度量（如标准差和方差）是描述数据集的一种方式，另一种描述DB的方式可能是使用基于熵测量的规律性统计，其能够评估时间序列中潮气量和呼吸频率的不可预测性。规律性统计和位置及离散度量均可从未过滤的逐周期数据中获得，其中一个呼吸周期代表一个数据点。

呼吸参数可预测性的概念对于DB的客观描述具有潜在意义，可作为位置和离散度量以及图表主观分析的补充。在此背景下，一些研究人员最近使用未经趋势校正的熵测量来描述运动期间的DB，显示出区分正常与异常呼吸模式的潜在诊断能力。然而，熵的概念依赖于复杂的数学计算，许多不同参数可能影响其正确解释。

本文旨在：

1. 1.
   展示在报告规律性统计时，报告基础数据集的离散度量（更具体地说是标准差）的重要性。
2. 2.
   展示运动期间趋势对SampEn和ApEn值的影响，并提供在使用含趋势数据时计算SampEn和ApEn的解决方案。
3. 3.
   解释分析的呼吸周期数对SampEn和ApEn值的影响，以及为何报告每位患者分析的呼吸周期数很重要。
4. 4.
   解释用于计算容差区间“r”的系数对SampEn和ApEn值的影响，以及为何报告该系数很重要。

2 材料与方法

2.1 熵测量

熵测量是一种使用非线性动力学分析或规律性统计的数学方法，用于评估时间序列数据集中的混沌（即“不可预测性”）。熵测量包括样本熵（SampEn）和近似熵（ApEn）等。SampEn（m, r, N）是条件概率的负自然对数，即两个序列在“m”个点相似的情况下，在下一个点（即在容差区间“r”内）保持相似的概率，其中自匹配不包含在概率计算中。ApEn基于与SampEn相同的数学原理，但自匹配包含在概率计算中。

为了计算序列是否保持接近或在容差区间内，分析了Y轴上数据序列的最高点和最低点之间的距离。由于这种差异的幅度在计算中不重要，而是该幅度超出或保持在容差区间内的概率重要，因此SampEn和ApEn不提供数据的离散度量。对于这两种熵方法，必须在计算前指定不同参数。这些参数是“N”（分析时间序列中的数据总量）、“m”（时间序列内分析序列的长度）以及用于计算“r”（容差区间）的“系数”。用于计算“r”的系数使ApEn值最大化，被认为是ApEn计算最合适的值。

R统计软件中SampEn和ApEn的默认设置包括m=2和r=0.2*标准差（SD）。“N”由分析的序列固定。在CPET期间，当使用呼吸参数的未过滤（即逐周期）数据时，“N”由呼吸周期数固定。由于SampEn和ApEn基于概率的对数，且概率取0到1之间的任何值，因此理论上SampEn和ApEn可以取0到无穷大之间的任何值。较高的SampEn和ApEn值代表更“不可预测”的数据。

对于SampEn和ApEn的计算，使用了m=2。本文不详细讨论改变参数“m”的影响，进一步解释可 elsewhere。通常，对于CPET期间分析的数据类型，由于数据量相对较小，使用默认参数m=2可能是合理的。改变“m”将显著影响熵计算，因此必须报告。

2.2 使用的模拟

本文使用了先前发表的模拟，该模拟评估了移动标准差（MSD）和LOESS在描述趋势参数周围数据离散度方面的性能。完整的方法和模拟结果已发表。简而言之，模拟基于SARS-CoV-2感染后诊断为DB的患者真实数据。该病例系列用于设定目标模拟参数，以确保模拟场景与真实运动数据 plausible。

使用模拟是因为此过程允许了解真实参数，这在真实数据中是不可能的。首先模拟了无趋势且已知数据离散度的数据（对于呼吸频率（BF），SD为2/min、4/min和6/min；对于潮气量（VT），SD为60 mL、270 mL和500 mL）。将趋势应用于模拟数据以模拟运动。然后测试了两种方法（MSD和LOESS），并计算了它们的偏倚（即使用测试方法获得的VT或BF离散度的平均值与真实离散度之间的差异）和精密度（即测试方法测量的VT或BF离散度的SD）。

这些模拟表明，在大多数模拟运动场景中，LOESS总体上比MSD更精确且偏倚更低。因此得出结论，在大多数场景中，可以使用跨度为0.75的LOESS（LOESS_0.75）以非常高的精密度和低偏倚描述呼吸参数的离散度。

2.3 熵测量的趋势校正

LOESS方法是可用于抑制数据趋势的众多统计方法之一。一旦拟合了LOESS的非参数回归线，就会自动生成残差。残差代表每个点与LOESS回归线之间的垂直差异。如果LOESS与数据集的匹配良好，残差将以0为中心，残差的SD将密切代表趋势参数周围的离散度。在这种情况下，残差也代表趋势抑制后的数据集。残差也可用于计算数据集趋势抑制后的熵。

2.4 呼吸周期数、用于计算r的系数和趋势对熵测量影响的评估

在本文中，使用了先前发表的BF和VT模拟，不包括带有叹息的模拟，因为评估异常值对熵测量的影响超出了本研究范围。因此使用了9个模拟场景中的6个（3个VT模拟和3个BF模拟）。为了评估熵的特性，在大多数模拟中使用了固定的“N”（即呼吸周期数）为300，因为它近似于用于创建模拟的病例系列中的平均呼吸周期数。“N”仅在专门评估变化“N”的模拟中不同于300。参数“m”固定为2。

然后：

1. 1.
   通过使用模拟场景中（ApEn – SampEn）/（“r”系数）关系，测量了ApEn最大化的容差区间“r”系数。
2. 2.
   使用在无趋势模拟中使ApEn值最大化的容差区间“r”系数测量了SampEn和ApEn。
3. 3.
   使用LOESS_0.75方法获得的残差测试了趋势对SampEn和ApEn测量的影响，并将模拟的SampEn和ApEn值与应用趋势后的值进行比较。
4. 4.
   通过用各种“N”重复相同模拟，评估了模拟场景中ApEn-SampEn与“N”的关系。

2.5 两个真实案例中关注趋势影响的示例

使用了先前研究中两名诊断为DB患者的逐周期数据，以说明如何在CPET期间显示熵测量，如何计算和可视化SD_trend/SD_true比率，并强调其影响。为此，使用了原始逐周期VT数据，计算了“N”（熵计算中包含的呼吸周期数），并确定了原始逐周期数据集的均值和标准差（SD），这反映了SD_trend。然后对数据应用LOESS回归以获得残差，从而能够计算趋势周围的离散度（即SD_true）。随后计算了SD_trend/SD_true比率。在原始和去趋势的逐周期数据上计算了ApEn_0.2和SampEn_0.2。用于计算容差区间的系数固定为0.2，如 suggested 是分析大多数真实数据的可接受参数。

3 结果

3.1 使用LOESS_0.75进行离散度量的一般解释

表1和表2分别展示了BF和VT的模拟结果。计算使用LOESS_0.75的离散度预计对所有趋势产生完全模拟的离散度。例如，在BF模拟中，SD为2/min，应用线性趋势后，LOESS_0.75测量的平均离散度（±SD）为1.99（±0.01），应用指数趋势后为2.05（±0.03）。LOESS_0.75方法的偏倚可计算为平均离散度减去模拟（即真实）离散度。在指数趋势的情况下，偏倚为0.05（即2.05–2），精密度定义为测量的SD，为（±0.03）。类似推理适用于所有模拟。

另一方面，简单计算应用趋势后数据集的SD并不能测量趋势周围的离散度，并且显著受趋势本身影响。例如，计算模拟SD为2/min并应用线性趋势的数据的SD，得到SD为6.39（±0.11）。

3.2 熵测量、趋势影响和离散度影响

无趋势（平坦）数据的平均SampEn和ApEn值分别为1.64和1.33，在六个模拟中保持一致。应用趋势后，SampEn和ApEn值系统性地降低，幅度各异。例如，将线性趋势应用于分散度为2/min的BF模拟后，ApEn值从1.33（±0.03）降至0.77（±0.03）。对于相同趋势但模拟分散度为4/min和6/min，ApEn值分别从1.33（±0.03）降至1.13（±0.03）和1.24（±0.04）。有趣的是，对于给定趋势，当模拟分散度较大时，ApEn的下降较小。如表1和表2所示，这一观察适用于BF和VT模拟以及所有应用趋势。

熵的最大下降发生在将线性趋势应用于模拟分散度为2/min的BF时，ApEn值从1.33±0.03降至0.77±0.03。熵的最小下降发生在将指数趋势应用于模拟分散度为6/min的BF时，ApEn值从1.33±0.03降至1.25±0.04。最大下降（从1.33±0.03到0.77±0.03）对应于应用趋势后测量的SD（SD_trend）与模拟SD（SD_true）之间的最高比率。在此示例中，比率SD_trend/SD_true为6.39/2=3.20。相反，ApEn的最小下降（从1.33±0.03到1.25±0.04）与SD_trend（7.63）和SD_true（6）之间的最小比率相关，即7.63/6=1.27。事实上，在所有场景中，ApEn和SampEn的下降可以通过SD_trend和SD_true之间的比率预测。这种关系如图2所示，该图显示了ApEn和SampEn值随SD_trend/SD_true比率的变化。

3.3 使用LOESS_0.75校正趋势对熵测量的影响

如前所述，LOESS_0.75方法可用于通过使用其测量的残差来抑制趋势。如表1和表2所示，当在LOESS_0.75残差上计算SampEn和在LOESS_0.75残差上计算ApEn时，结果非常接近模拟数据测量的熵（即数据集的真实熵）。例如，将线性趋势应用于模拟分散度为2/min后，在LOESS_0.75残差上计算的ApEn为1.33（±0.03），与应用趋势前在初始数据上计算的ApEn相同。图3绘制了在LOESS_0.75残差上计算的SampEn值和在LOESS_0.75残差上计算的ApEn值随SD_trend/SD_true值的变化，表明使用此方法计算的熵值在大多数场景中与预测熵值密切匹配。

然而，在某些情况下，ApEn和SampEn值与模拟值不同。例如，在表2中，对于应用对数趋势后分散度为60 mL的VT模拟，在LOESS_0.75残差上测量的ApEn值为1.28（±0.03），而在模拟数据集上计算的值为1.33（±0.03）。使用LOESS_0.75残差的校正方法在熵计算中剩余的误差归因于LOESS_0.75方法本身的偏倚和不精确性。这通过将ApEn和SampEn值叠加在SD_trend/SD_true比率上以及将在LOESS_0.75残差上测量的ApEn和SampEn值叠加在SD_LOESS0.75/SD_true比率上来说明，其中SD_LOESS0.75对应于应用趋势到模拟数据集后使用LOESS_0.75方法计算的SD。如图4所示。

3.4 系数“r”对熵测量的影响

图5显示了当修改用于计算容差区间“r”的系数时，SampEn和ApEn的演变。SampEn随着应用更高的“r”系数值而降低。另一方面，ApEn遵循钟形曲线模式，在系数为0.35时达到峰值，从而使其值最大化。其他VT模拟以及使用不同分散度值的BF模拟产生了完全相同的（ApEn – SampEn）/（“r”系数）关系。

详细检查图5，当用于计算容差区间的系数修改时，SampExhibit表现出逻辑行为，并代表真实熵测量的无偏估计。确实，如图5所示，系数越低，SampEn的熵越高。这对于ApEn不成立。ApEn over用于计算“r”的系数的关系具有钟形曲线，其中ApEn的值在给定系数值处最大（图5）。低于此值，ApEn应在系数减少时增加。因此，低于使熵最大化的系数，ApEn产生真实熵的有偏估计。在所有模拟SD程度中观察到相似的ApEn-SampEn/（“r”系数）关系，表明分散幅度对这种关系没有影响。这种相同的关系， across all magnitudes of dispersion，可以通过用于生成数据的相同过程解释（数据随机生成，遵循相同长度的正态分布）。不同类型的数据集预计会产生不同的ApEn-SampEn/（“r”系数）关系，特别是使ApEn最大化的系数值。

当计算ApEn时，建议使用使ApEn值最大化的容差区间系数，这允许估计最大的信号复杂性。这已在模拟和真实数据中进行了评估。对于真实数据，这通常代表为每位患者计算容差区间的个体系数。这如图7和图8所示，其中使ApEn最大化的系数在真实个体中分别为0.24和0.26。一些人开发了自动确定该系数的方法。然而，对每位患者使用不同的系数使得患者之间的比较变得困难。处理此问题的另一种方法是使用具有固定系数计算容差区间的SampEn（例如0.2）。确实，当修改用于计算容差区间的系数时，SampEn是真实可预测性的无偏统计量。

总体而言，ApEn-SampEn/（“r”系数）关系具有主要影响。首先，我们可以看到，对于相同的