综述：川崎病的发病机制：对多种触发因素的不断深入理解

本综述系统探讨了川崎病（KD）的病因与发病机制，指出该病由遗传易感个体在微生物（病毒、细菌等）和非微生物（如氧化应激）等多元触发因素作用下，通过先天免疫过度激活、炎症细胞死亡（如焦亡）及DAMPs/PAMPs等分子模式共同介导血管炎症。文章强调了氧化低密度脂蛋白（oxLDL）、NLRP3炎症小体和相关信号通路（如NF-κB）的核心作用，为疾病诊断、治疗及预防策略提供了新视角。

　　

引言

川崎病（Kawasaki Disease, KD）是儿童期最常见的血管炎综合征之一，也是发达国家儿童获得性心脏病的主要病因。该病于1961年由日本医生川崎富作首次描述，其典型特征包括发热、皮疹、结膜炎、口腔黏膜改变、四肢末端脱屑及非化脓性颈部淋巴结肿大。若不及时治疗，约25%–30%的患者可发生冠状动脉病变（CALs）。尽管高剂量静脉注射免疫球蛋白（IVIG）的应用显著降低了冠状动脉损伤的发生率，但KD的具体病因至今未明。

KD动物模型中血管炎诱导分子的多样性

目前研究较深入的KD小鼠模型主要有三种，分别通过注射白色念珠菌水溶性组分（CAWS）、乳酸杆菌细胞壁提取物（LCWE）及Nod1配体FK565诱导冠状动脉炎。这些模型揭示了不同的血管炎发生机制：CAWS通过与先天免疫C型凝集素受体Dectin-2结合，激活Syk激酶和CARD9-Bcl10-Malt1复合物，进而促发NF-κB和MAPK信号通路，引起以中性粒细胞和单核细胞浸润为特征的血管炎。该过程不依赖T和B细胞，但涉及线粒体活性氧（ROS）激活的Nlrp3炎症小体及IL-1β释放。LCWE模型则依赖于超抗原和病原相关分子模式（PAMPs），通过Toll样受体2（TLR2）和髓样分化因子88（MyD88）激活NF-κB和MAPK通路，引起IL-1α和IL-1β等炎症因子释放，且该模型具T细胞依赖性。而FK565作为Nod1配体，可激活冠状动脉血管细胞中的炎症信号，招募单核细胞分化为CD11c⁺巨噬细胞，驱动冠状动脉炎，且该过程不依赖获得性免疫系统。这三种模型虽使用不同配体和模式识别受体（PRRs），但均表明KD样血管炎可由先天免疫PAMPs/微生物相关分子模式（MAMPs）以T、B细胞非依赖方式诱导，且氧化分子作为损伤相关分子模式（DAMPs）在所有模型中均参与血管炎发生。

微生物与非微生物触发因素在KD中的作用

多种微生物感染与KD发病相关，包括病毒（如SARS-CoV-2、腺病毒、肠道病毒）、细菌（如链球菌、耶尔森菌属）及真菌等。值得注意的是，SARS-CoV-2感染后部分儿童可出现多系统炎症综合征（MIS-C），其中相当比例患者临床表现与KD高度相似，甚至满足KD诊断标准，提示病毒可能通过抗体依赖性增强（ADE）或感染后免疫激活机制诱发KD。另一方面，细菌感染如耶尔森菌，尤其假结核耶尔森菌和肠结肠炎耶尔森菌，在特定地区与KD发生密切相关，患者常表现为较重腹部症状和较高心脏后遗症风险，其机制可能与细菌诱导的焦亡有关。除微生物外，非微生物因素如烧伤、严重晒伤等也可触发KD，可能与坏死细胞释放DAMPs（如高迁移率族蛋白B1（HMGB1））有关。这些损伤相关分子可激活单核细胞和巨噬细胞，加剧炎症反应。

KD触发因素的潜伏期与传播途径多样性

KD发病的潜伏期因触发因素不同而异。耶尔森菌感染、烧伤或腺病毒感染后通常1周内发病，而多数病毒性感染（如呼吸道合胞病毒、鼻病毒、SARS-CoV-2）则需约1个月才出现KD样症状，支持KD可能为免疫介导性疾病而非直接感染所致。在传播途径方面，COVID-19期间的非药物干预措施显著降低了经飞沫和接触传播的感染发生率，但KD发病率未同比下降，提示其传播途径可能涉及空气传播或环境因素（如区域风传播污染物）。

DAMPs与PAMPs/MAMPs在KD发病中的重要性

在微生物感染或细胞损伤时，病原相关分子模式（PAMPs/MAMPs）与损伤相关分子模式（DAMPs）共同参与KD发病。细胞焦亡、坏死等炎症性死亡可释放大量DAMPs，如氧化磷脂、低密度脂蛋白（LDL）、HMGB1、S100蛋白等。这些分子通过激活内皮细胞和先天免疫细胞，促进炎症因子和ROS产生，进而刺激炎症小体激活和更多细胞发生焦亡，放大血管炎症反应。血清中多种DAMPs水平在KD急性期升高，且DAMP感应受体（如LOX-1、TLR4等）在这一过程中发挥关键作用。

氧化应激与氮化应激在KD中的作用

KD急性期，浸润冠状动脉的中性粒细胞和巨噬细胞产生大量ROS和活性氮物种（RNS），导致氧化应激和氮化应激显著增强。氧化应激与炎症相互放大，激活NF-κB通路，促进细胞因子和趋化因子表达，进而加剧炎症。脂质过氧化产物如氧化磷脂和氧化LDL（oxLDL）在KD患者中水平升高，可诱导血管内皮细胞焦亡，并与冠状动脉炎发生相关。凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）作为oxLDL的主要清道夫受体，参与内皮功能障碍、平滑肌细胞迁移增殖及动脉粥样硬化形成，其在KD发病中的作用也备受关注。此外，长期暴露于空气污染物如PM_2.5与KD发病率呈正相关，提示环境因素可能通过加剧氧化应激参与KD发病。

KD患者的共同遗传背景

全基因组关联研究已鉴定出多个KD易感基因，包括ITPKC、CASP3和FCGR2A。ITPKC基因多态性可通过减少mRNA表达，增强巨噬细胞中钙流和NLRP3炎症小体激活，导致IL-1β产生增加。CASP3基因变异则可能通过减少凋亡执行者caspase 3的活化，使gasdermin D灭活减少，从而增强焦亡。FCGR2A基因His131变异体因与IgG2复合物高亲和力结合，可能增强先天免疫激活或抗体依赖性增强（ADE）现象，促进病毒感染后免疫病理损伤。这些遗传背景虽在多种族中得到验证，但并不能完全解释KD在亚洲人群中的高发性，提示环境与非遗传因素具有重要作用。

KD发生中的初始与后续免疫反应

KD发病初期的免疫反应包括分子模式和抗原驱动的先天与获得性免疫激活，随后进入反应性先天免疫阶段。急性期KD以先天免疫过度激活为特征，伴随Th17免疫偏移和T、B细胞功能抑制。在SARS-CoV-2感染中，病毒可直接引发细胞凋亡和焦亡，释放DAMPs（如HMGB1、S100A），进而激活先天免疫系统，可能导致KD症状发生。急性期KD患者单核细胞表面CD14表达显著下调，反映循环中DAMPs/PAMPs/MAMPs存在，且这一现象在IVIG和英利西单抗治疗后可恢复，支持这些分子在KD病理中的重要性。焦亡通过经典途径（caspase 1、炎症小体、gasdermin D）、非经典途径（caspase 4/5）和凋亡caspase介导途径（caspase 8/3）参与血管炎发生，其中NLRP3水平在KD患者中升高，尤其在发生冠状动脉瘤者中更为显著。

获得性免疫系统的参与：抗DAMP抗体的作用

KD发病也与获得性免疫异常相关。氧化LDL可导致Th17细胞显著升高和调节性T细胞减少，近期研究发现IL-17A、IL-17C和IL-17F水平升高是KD的标志性特征。另一方面，抗DAMP抗体（如抗oxLDL抗体）存在于健康儿童、发热患者及KD患者中，并在KD小鼠模型中显示可预防血管炎。IVIG治疗后患者抗oxLDL抗体水平升高与症状改善相关，提示这类抗体可能对血管炎症有保护作用。KD的低复发率（1%–4%）可能归因于抗DAMP抗体的存在，这些抗体可抑制不同触发因素诱导的KD发生。历史上，1950年前日本无KD病例记录，可能与当时感染率高、抗微生物和抗DAMP抗体产生多有关；而后来KD发病率上升则可能与卫生改善、抗生素广泛使用和疫苗接种后感染减少、抗体水平下降相关。

从病理生理学角度看KD的诊断与治疗

KD诊断仍主要依据临床标准，但目前可从多个生物标志物类别辅助诊断：炎症标志物（如白细胞计数、CRP、降钙素原）、先天免疫标志物（如血清oxLDL、HMGB1、S100蛋白水平或单核细胞CD14下调流式检测）、氧化应激标志物（如d-ROMs）和心血管标志物（如NT-proBNP）。实时监测单核细胞CD14表达有助于评估治疗反应、支持鉴别诊断及指导IVIG后二线或三线治疗选择。常用免疫调节治疗包括IVIG、皮质激素、TNF-α拮抗剂（英利西单抗、依那西普）、环孢素及血浆置换。IVIG可能通过中和微生物成分（PAMPs/MAMPs）、毒素、抗原和细胞因子，阻断Fc受体，调节细胞因子产生，刺激调节性T细胞等多种机制发挥治疗作用；其中Ficolin-M和抗DAMP抗体可能也参与其中。英利西单抗可通过诱导活化单核细胞凋亡显著降低DAMPs和PAMPs/MAMPs水平；环孢素则可能主要通过调节巨噬细胞/单核细胞而非T细胞发挥疗效；血浆置换可清除炎症介质及循环DAMPs与PAMPs/MAMPs。

未来研究方向

KD病因的多元性和复杂性为研究带来很大挑战，未来需进一步阐明：oxLDL具体分子种类与KD发生或CAL形成的关系；抗PAMP/MAMP/DAMP抗体中具有保护作用的具体亚类；环境因素（如氧化应激标志物）与炎症在发病中的互补效应；以及遗传、环境、免疫机制间相互作用的网络调控。深入探索这些方面将有助于开发新的诊断、治疗和预防策略。

结论

川崎病是一种由遗传易感性、微生物及非微生物触发因素、免疫炎症反应和氧化应激等多因素相互作用导致的复杂疾病。其发病涉及先天免疫过度激活、炎症细胞死亡（如焦亡）及DAMPs/PAMPs等分子模式的共同作用，其中oxLDL、NLRP3炎症小体和相关信号通路具有核心地位。抗DAMP抗体可能对疾病复发起保护作用。未来研究需继续聚焦微生物与免疫机制，以进一步揭示KD发病机理，优化临床管理策略。