长期PET暴露诱导骨肉瘤机制的综合解析：网络毒理学、机器学习与分子对接的预测与应用

本研究针对长期PET（聚对苯二甲酸乙二醇酯）暴露与骨肉瘤（OS）发生机制不明的关键问题，整合网络毒理学、机器学习与分子对接技术，系统识别出BCAT1、CDK4、CSF1R等6个核心靶点，揭示PET可能通过激活PI3K-Akt信号通路及调控免疫微环境促进OS进展，为环境污染物健康风险评估和OS防治策略提供了新视角。

　　

随着全球塑料污染的日益严重，聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）作为广泛使用的塑料材料，其降解产物和微塑料颗粒可能通过摄入、吸入和皮肤接触等途径进入人体，甚至被发现存在于血液、胎盘和骨髓等多种组织中。近年来，环境污染物尤其是塑料衍生物对人类健康的影响备受关注，但长期PET暴露是否与骨肉瘤（Osteosarcoma, OS）的发生发展存在关联，其分子机制尚不明确。骨肉瘤是一种常见于儿童和青少年的高度恶性骨肿瘤，尽管手术、化疗和靶向治疗等手段不断进步，但其预后仍较差，五年生存率不理想。因此，探究PET暴露与OS之间的潜在联系，不仅具有重要的科学意义，也为公共健康政策和疾病预防提供理论依据。

在这项发表于《Journal of Bone Oncology》的研究中，研究人员通过整合网络毒理学、机器学习算法、分子对接和免疫浸润分析，系统评估了长期PET暴露诱导OS的潜在机制。研究利用多个公共数据库和基因表达数据集（包括GEO数据库的GSE19276、GSE36001和GSE33383），结合生物信息学分析和计算生物学方法，旨在揭示PET与OS之间的分子关联。

研究的主要技术方法包括：首先从PubChem、TargetNet、ChEMBL和SwissTargetPrediction等数据库获取PET的分子结构和潜在靶点；然后利用GEO数据集进行差异表达基因（DEGs）分析，并通过机器学习模型（包括Lasso、SVM、RF、glmBoost等113种算法）筛选关键基因；进一步通过GO和KEGG富集分析探索生物功能和信号通路；使用CIBERSORT进行免疫细胞浸润分析；最后通过Autodock Vina进行分子对接验证PET与hub蛋白的结合特性，并利用DSigDB数据库预测潜在治疗药物。

研究结果部分，通过多维度分析得出以下结论：

1. 1.
   识别PET暴露相关OS靶点：研究筛选出834个PET潜在靶点，并与OS相关的281个DEGs取交集，得到12个共同基因，这些基因可能介导PET与OS之间的分子相互作用。
2. 2.
   交集靶点基因的富集分析：GO分析显示，这些基因参与活性氧（ROS）反应、蛋白酪氨酸激酶活性等生物过程；KEGG分析表明，PI3K-Akt信号通路、内分泌抵抗通路和T细胞受体通路等是PET诱导OS的关键通路。
3. 3.
   机器学习模型构建与hub基因筛选：通过glmBoost + LDA模型筛选出6个hub基因，即BCAT1、CDK4、CSF1R、CXCR4、MYB和PRTN3，这些基因在训练集和测试集中均表现出高诊断准确性（AUC值最高达0.985）。
4. 4.
   hub基因功能与免疫微环境分析：这些基因与PI3K-Akt通路显著相关，并调控免疫细胞浸润，如CSF1R与M2巨噬细胞正相关，BCAT1与浆细胞正相关等，表明PET可能通过调节肿瘤免疫微环境促进OS进展。
5. 5.
   PET与hub基因的分子对接：分子对接结果显示，PET与CSF1R的结合能最低（-8.312 kcal/mol），表明其可能通过激活PI3K-Akt通路促进OS发展。
6. 6.
   药物预测：从DSigDB数据库中预测出p-苯醌（p-Benzoquinone）和JNK-9L等潜在治疗药物，这些化合物可能通过调控PI3K-Akt通路抑制OS。

研究结论部分强调，长期PET暴露可能通过调节hub基因和信号通路（尤其是PI3K-Akt通路）以及改变免疫微环境，诱导骨肉瘤的发生和发展。分子对接结果表明PET能够与特定靶蛋白紧密结合，提示了OS进展的潜在分子机制。这些发现不仅为评估PET相关健康风险提供了科学依据，也为未来预防和治疗策略的开发提供了理论支持。然而，本研究主要基于计算预测，缺乏直接实验验证，且未考虑人群样本的细分因素（如性别和遗传背景），因此未来需要大规模流行病学研究和实验验证来进一步阐明PET的健康风险。总体而言，这项研究填补了环境毒理学与OS生物学之间的空白，为推动环境保护和健康促进政策提供了重要参考。