组蛋白赖氨酸甲基转移酶NSD3通过失活ARID3A驱动骨肉瘤发生

本研究揭示了组蛋白赖氨酸甲基转移酶NSD3在骨肉瘤中的关键作用：通过特异性增强H3K27me2修饰，驱动致癌重编程并失活转录抑制因子ARID3A，最终导致骨肉瘤细胞去分化为原始状态。NSD3过表达与患者不良预后显著相关，为表观遗传药物（如靶向NSD3的抑制剂）治疗骨肉瘤提供了新方向。

　　

NSD3在人类骨肉瘤中扩增

自发患病的犬类骨肉瘤与人类骨肉瘤在临床上几乎完全相同。犬类具有高度侵袭性骨肉瘤发病率，为发现骨肉瘤驱动基因提供了另一物种模型。我们之前的跨物种基因组学研究已显示，犬类和人类骨肉瘤原发肿瘤中存在多个共同的扩增和/或缺失基因。利用犬类作为合适模型，我们检查了八对原发犬类骨肉瘤及其匹配肺转移灶中的拷贝数变异（CNVs）。

讨论

NSD3在包括乳腺癌、肺癌和胰腺癌在内的一系列上皮癌中发生扩增并驱动肿瘤进展。我们在人类骨肉瘤样本中发现NSD3扩增，表明NSD3拷贝数增加甚至是间充质起源癌症中的常见事件。事实上，刘等人最近表明，沉默NSD3可通过诱导凋亡降低骨肉瘤细胞活力。尽管NSD3在癌症中的致癌功能逐渐显现，但其潜在机制仍不明确。