Lztr1缺失通过RAP1/PI3K/AKT通路介导心肌损伤促进扩张型心肌病发病的机制研究

本研究发现LZTR1基因缺陷通过激活RAP1/PI3K/AKT信号通路，导致钙离子(Ca2+)稳态失衡和心肌细胞凋亡，从而引发扩张型心肌病(DCM)。研究采用CRISPR-Cas9/AAV9基因编辑技术构建心肌特异性Lztr1敲低小鼠模型，成功模拟人类DCM病理特征，为DCM的靶向治疗提供了新的理论依据。

　　

亮点

• LZTR1 p.R362*突变导致蛋白表达显著降低，与人类扩张型心肌病(DCM)和失代偿性心力衰竭(HF)相关

• 心肌特异性Lztr1敲低小鼠重现人类DCM表型，表现为收缩功能障碍和线粒体异常

• Lztr1缺陷通过RAP1/MAPK/AKT信号通路导致Ca²⁺处理动力学紊乱和细胞凋亡

• 转录组测序揭示Lztr1缺失与兴奋-收缩偶联损伤和病理性重塑的机制联系

讨论

本研究在一名需要持续流动左心室辅助装置支持的13岁晚期心衰女性患者中发现LZTR1杂合变异(NC_000022.11: c.1084C>T; p.R362*)。心脏MRI显示严重左心室扩张。在LZTR1突变心衰患者和阿霉素诱导的心衰小鼠中，LZTR1蛋白的显著下调促使我们探索其致病机制。既往研究表明Lztr1纯合敲除(Lztr1^?/?)会导致胚胎致死性，严重限制其发育后功能研究。通过CRISPR-Cas9/AAV9介导的基因靶向突变系统(CASAAV)，我们成功构建了心肌特异性Lztr1基因敲低小鼠模型。这些小鼠表现出显著收缩功能障碍，伴随左心室腔扩张和电机械耦合延长。组织病理学分析显示三大特征：弥漫性间质纤维化、线粒体超微结构异常和Ca²⁺处理动力学紊乱。这些多层级扰动确立了Lztr1作为心脏细胞结构和代谢稳态的关键调节因子。

结论

我们的研究发现LZTR1缺陷通过激活RAP1/MAPK/AKT信号通路，导致钙离子稳态失衡和心肌细胞凋亡，从而促进扩张型心肌病的发生发展。该研究不仅揭示了LZTR1在心脏病理生理过程中的新机制，更为DCM的精准治疗提供了潜在靶点。

作者贡献声明

杨丽军: 撰写初稿

吴梦晴: 撰写初稿

向佳楷: 撰写初稿

惠先瑞: 撰写初稿

张傲: 方法论

郭晓玲: 评审编辑，资金获取

林茹: 资金获取

徐伟泽: 资金获取

舒强: 可视化，监督，资源，资金获取，概念化

阮静华: 评审编辑，撰写初稿，可视化，验证，监督