综述：癌症药物研发中的合成致死性：挑战与机遇

本综述系统梳理了合成致死性（Synthetic Lethality, SL）领域的最新进展，涵盖基于CRISPR的基因筛选、机器学习指导的基因对优先排序以及新型表型读出策略，重点探讨了克服转化医学壁垒的创新方法，为靶向癌症特异性遗传依赖（Genetic Dependencies）提供了突破性治疗视角。

　　

Abstract

合成致死性概念自二十余年前提出以来，始终是癌症靶向治疗领域的重要方向。虽然PARP抑制剂在BRCA突变癌症中的临床应用已成功验证该理念，但多数临床前发现的合成致死相互作用仍未能转化为有效疗法。转化进程缓慢的根源在于：靶向遗传依赖的药物开发本身存在技术挑战，且这些相互作用具有显著的细胞类型和组织特异性。

前沿技术驱动新发现

大规模遗传筛选技术（尤其是CRISPR-Cas9基因编辑系统）革新了合成致死相互作用的发掘流程。通过全基因组敲除筛选，研究人员能够系统性鉴定肿瘤细胞中的必需基因群。近年来，组合CRISPR筛选（Combinatorial CRISPR Screens）、碱基编辑（Base Editing）和饱和突变筛选（Saturation Mutagenesis）等新方法进一步拓展了筛选维度和精度，使得隐匿的合成致死基因对得以浮现。

机器学习赋能基因对优先排序

面对海量筛选数据，机器学习模型正成为预测和优先排序候选基因对的关键工具。这些模型整合多组学数据（如基因组、转录组、蛋白质相互作用网络），不仅加速高置信度合成致死相互作用的识别，还可用于发掘预测性生物标志物（Biomarkers），为患者分层（Patient Stratification）和精准治疗提供依据。

超越细胞存活的表型读出策略

传统筛选多依赖于细胞增殖或存活等基础表型，而新型读出技术如高内涵成像（High-Content Imaging）和单细胞测序（Single-Cell Profiling）可解析更复杂的细胞表型，包括细胞周期阻滞、DNA损伤响应、细胞分化状态等。这些多维表型数据有助于揭示合成致死相互作用的生物学机制，提升靶点发现的转化潜力。

转化挑战与未来机遇

将合成致死性转化为临床方案仍面临多重挑战，包括靶点的成药性、肿瘤异质性以及耐药机制。然而，随着技术创新与跨学科合作深化，针对遗传依赖关系的治疗策略正逐步走向临床。通过整合功能性基因组学、人工智能与先进表型分析，研究者有望突破现有瓶颈，解锁合成致死性在癌症治疗中的全部潜力。