定制化CRISPR-Cas9碱基编辑器精准修复ACTA2R179H突变挽救血管平滑肌功能障碍综合征表型

来自某研究团队的研究人员针对由ACTA2基因R179H错义突变引发的多系统平滑肌功能障碍综合征（MSMDS），开发了一种突变特异性定制碱基编辑器。该编辑器通过精确实现A-to-G校正编辑，显著减少野生型SpCas9常见的脱靶效应，在MSMDS小鼠模型中成功挽救血管病理表型并延长生存期，为遗传性血管疾病的精准基因治疗提供了新范式。

　　

研究人员通过蛋白质工程手段开发了定制化的CRISPR-Cas9碱基编辑器，专门靶向α-肌动蛋白同工型2（ACTA2）基因中最常见的致病突变R179H——该突变会导致多系统平滑肌功能障碍综合征（MSMDS），这是一种伴随卒中、主动脉夹层和儿童期死亡的遗传性血管病变。团队通过筛选数十种碱基编辑器构型，最终获得了能够精确实现A-to-G（腺嘌呤到鸟嘌呤）校正的编辑器，在有效修复突变的同时极大减少了伴随的有害脱靶编辑。

研究团队构建了模拟人类MSMDS病理特征的小鼠模型，该模型表现出血管病变和早夭等典型表型。通过使用平滑肌靶向型腺相关病毒载体（AAV-PR）递送定制碱基编辑器，在MSMDS小鼠中实现了跨生命周期的系统表型挽救，包括血管、主动脉和脑部病理的显著改善，并大幅延长了存活时间。这项研究凸显了定制化突变特异性CRISPR-Cas9工具在提升碱基编辑精准度和治疗效果方面的巨大潜力。