肿瘤细胞中PTDSS1缺失增强免疫原性并提高抗PD-1疗法响应

免疫检查点疗法（ICT）在部分癌症患者中疗效有限，如何克服耐药成为关键。研究人员通过CRISPR筛选发现磷脂酰丝氨酸合成酶1（PTDSS1）是调控肿瘤免疫应答的新靶点，其缺失可增强干扰素-γ（IFN-γ）信号通路、促进抗原呈递并重塑免疫微环境，显著提升抗PD-1疗效。该研究为联合靶向PTDSS1与PD-1阻断的免疫治疗策略提供理论依据，发表于《科学进展》。

　　

免疫检查点疗法（Immune checkpoint therapy, ICT）如抗PD-1/PD-L1治疗虽在部分癌症中取得突破，但多数患者面临原发或获得性耐药。肿瘤细胞如何逃避免疫监视？微环境中的免疫抑制信号如何调控？这些问题成为当前研究焦点。近期《科学进展》发表的研究通过创新性实验设计，揭示了磷脂酰丝氨酸合成酶1（PTDSS1）在肿瘤免疫逃逸中的双重作用机制，为破解ICT耐药难题提供了新思路。

研究团队首先运用全基因组CRISPR-Cas9筛选技术，在MB49膀胱癌模型中发现PTDSS1是调控抗PD-1响应的关键基因。通过构建PTDSS1敲除（KD）细胞系、药理学抑制剂干预、单细胞RNA测序（scRNA-seq）等技术，结合TCGA数据库临床分析，系统阐明了PTDSS1缺失通过肿瘤细胞内在和外在机制协同增强免疫治疗的分子机制。

CRISPR筛选揭示PTDSS1的免疫调控作用

研究人员对2013个基因进行体内CRISPR筛选，发现PTDSS1缺失显著增强抗PD-1疗效。功能富集分析显示，PTDSS1与磷脂代谢、抗原呈递和自噬通路相关，提示其可能通过多重途径影响免疫应答。

PTDSS1抑制与抗PD-1的协同效应

遗传学（KD模型）和药理学（抑制剂DS55980254）干预均证实，PTDSS1抑制可延缓MB49和B16F10肿瘤生长，显著提高小鼠生存率。值得注意的是，这种效应依赖于完整免疫系统，在NSG免疫缺陷小鼠中未观察到差异。

增强肿瘤细胞固有免疫原性

RNA测序显示PTDSS1缺失组成性激活IFN-γ信号通路，即使无外源IFN-γ刺激，STAT1磷酸化和MHC-I表达仍显著升高。抗原呈递实验证实KD细胞更有效呈递OVA肽段，导致CD8⁺ T细胞杀伤效率提升3倍。机制上，PTDSS1缺失可能通过抑制RAS信号解除对STAT1的转录抑制。

重塑促炎性肿瘤微环境

scRNA-seq揭示KD肿瘤中iNOS⁺髓系细胞频率增加2.5倍，这类细胞高表达促炎因子（Ccl5、Nos2）而低表达免疫抑制标志物（Mrc1）。源自该细胞的基因特征在IMvigor210临床试验队列中与患者响应正相关。同时，CD8⁺ T_eff细胞毒性标志物（Prf1、Gzmb）及TH1型CD4⁺ T细胞比例显著增加。

临床转化价值

TCGA分析显示PTDSS1在膀胱癌、黑色素瘤等中扩增率超20%，其高表达与患者不良预后相关。抗PD-1治疗队列中，PTDSS1低表达患者客观缓解率提高40%，为临床分层提供潜在标志物。

这项研究首次阐明PTDSS1通过"双管齐下"机制调控肿瘤免疫：一方面增强肿瘤细胞对IFN-γ的敏感性，另一方面诱导iNOS⁺髓系细胞浸润，共同克服免疫抑制微环境。值得注意的是，研究者开发的PTDSS1抑制剂DS55980254已展现临床转化潜力，其口服给药特性更利于联合用药。该成果不仅为理解磷脂代谢与免疫应答的交叉调控提供新视角，更为PD-1耐药患者提供了可操作的治疗策略，有望成为继CTLA-4/PD-1后肿瘤免疫治疗领域的又一突破性靶点。