儿童癌症基因组学与遗传易感性研究进展：从分子诊断到精准治疗

这篇综述系统阐述了儿童癌症基因组学（NGS）与遗传易感性研究的最新进展，涵盖DNA/RNA测序技术（RNA-seq）、功能基因组学（CRISPR编辑）和液体活检等前沿方法在诊断、预后和靶向治疗中的应用，特别强调了基因融合（gene fusion）、表观遗传驱动因子和复杂结构变异（CGRs）的临床价值，为儿童癌症的精准医疗提供了重要理论依据。

　　

背景

儿童癌症作为一组罕见疾病，其基因组特征与成人癌症存在显著差异：体细胞小变异（如SNVs和indels）较少，而基因融合驱动事件、局灶性扩增/缺失以及表观遗传调控异常更为常见。新一代测序（NGS）技术揭示了这些特征，并推动分子分析成为临床标准流程的一部分。值得注意的是，儿童癌症中胚系变异贡献率更高，超过400个癌症易感基因（CPGs）已被确认，包括传统认为的成人癌症基因如BRCA1/2。

癌症遗传易感性

不确定临床意义变异（VUSs）的解析

CRISPR饱和基因组编辑技术结合功能实验（如BAP1基因的细胞增殖实验）成功将426个错义变异归类为致病性，携带这些变异的患者癌症发病年龄显著提前（p < 0.01）。

成人癌症易感基因在儿童中的发现

3%的儿童癌症患者携带成人CPGs（如BRCA2、PALB2）的致病性胚系变异，其中21例肿瘤的全基因组测序显示，6例存在双等位基因失活，并伴随特定DNA修复缺陷的突变特征。

新易感基因的发现策略

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  家族队列研究：HERC2基因的缺失通过CRISPR筛选在神经胶质瘤模型中被证实可促进血管生成微环境。

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  疾病特异性分析：神经母细胞瘤中BARD1基因的杂合缺失导致DNA修复缺陷，携带致病变异的患者总生存期更差。

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  多基因风险评分：罕见变异关联研究（RVAS）在UK Biobank数据中发现CTR9基因通过PAF1复合物调控转录延伸，促进造血干细胞扩增。

技术创新

光学基因组映射（OGM）技术在34例疑似遗传性癌症患儿中检出BRCA2外显子缺失等结构性变异，而单分子测序技术可解析复杂重排如染色体碎裂（chromothripsis）和染色体互锁（chromoplexy）。

体细胞变异驱动机制

复杂基因组重排（CGRs）

在120例儿童实体瘤中，56例存在CGRs，其中染色质互锁（chromoplexy）最常见（涉及EWS、横纹肌肉瘤等），而ecDNA在神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤中高频出现。携带驱动基因相关CGRs的患者临床结局更差。

靶向治疗的临床证据

澳大利亚PRISM研究显示，针对融合/结构变异的精准治疗（PGT）客观缓解率达60%，2年无进展生存率（PFS）提升至68%。早期干预（进展前用药）使2年总生存率提高至53%。

新兴技术

液体活检

基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的监测技术可用于癌症易感人群的早期筛查，如ARID1B胚系变异携带者的多癌种风险预警。

单细胞多组学

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）研究整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和染色质可及性分析（scATAC-seq），揭示了15种亚型及其对应的T细胞分化阶段。

总结

1. 1.

   儿童癌症需整合DNA/RNA组学数据指导诊疗；

2. 2.

   胚系检测对家族风险评估至关重要；

3. 3.

   结构变异和表观遗传调控是重要研究方向；

4. 4.

   数据共享推动罕见病研究；

5. 5.

   长读长测序和微流体技术将带来新突破。

（注：全文数据均引自原文，未添加主观推断）