综述：意义未明的克隆性造血在多种起源非血液系统恶性肿瘤中的作用

（编辑推荐）本综述系统阐述克隆性造血（CHIP）作为体细胞突变载体在非血液系统恶性肿瘤中的双重作用：既是肿瘤风险生物标志物（VAF>2%），又通过炎症微环境、血管生成等机制调控肿瘤进程。重点解析DNMT3A/TET2/ASXL1等高频突变基因（占CHIP病例75%）在呼吸/消化系统肿瘤中的促癌机制，为精准肿瘤学提供新视角。

　　

CHIP：连接造血系统与实体瘤的基因突变桥梁

CHIP在呼吸系统肿瘤中的角色

Tian等基于英国生物银行（UKBB）和麻省总院Brigham生物银行（MGBB）的巢式病例对照研究显示，克隆性造血（CH）携带者肺癌风险显著增加（OR=1.36，95%CI 1.06-1.74）。值得注意的是，这种关联在排除吸烟等混杂因素后仍然存在，提示CHIP可能是独立风险因素。

表观遗传调控者DNMT3A的促癌机制

在结直肠癌（CRC）模型中，Feng团队通过骨髓移植实验证实：Dnmt3a杂合缺失小鼠表现出更高的肿瘤穿透性和负荷。病理分析显示结肠上皮损伤、异型增生和癌变区域扩大，其机制与髓系细胞介导的IL-1β/IL-6信号通路异常激活相关。

嵌合染色体异常（mCA）的临床意义

作为CHIP的特殊亚型，大于2Mb的mCA在实体瘤患者中检出率显著升高。这类基因组不稳定性标志物尤其与TP53突变型肿瘤的不良预后相关，可能通过改变肿瘤微环境中免疫细胞的表观遗传调控网络加速疾病进展。

争议与挑战

尽管CHIP在肺癌、胃癌等高发癌种中显示明确促癌作用，但在部分肿瘤类型（如前列腺癌）中却呈现保护性效应。这种"双刃剑"特性可能与突变基因谱差异有关——例如TET2缺失通过调节血管生成素-2（Ang-2）抑制肿瘤血管化，而JAK2突变则通过STAT3通路促进炎症因子风暴。

精准医学新策略

当前证据支持将CHIP检测纳入肿瘤风险评估体系，特别是对携带DNMT3A R882、TP53 R175等热点突变的患者。针对CHIP相关通路的干预策略（如IL-1β抑制剂）已在临床前模型显示协同增效作用，为"老药新用"提供理论依据。