碳离子联合光子放疗通过NCOA4介导的铁蛋白自噬诱导胶质母细胞瘤铁死亡

胶质母细胞瘤(GBM)对传统放疗存在固有抵抗性，研究团队创新性采用碳离子(CIRT)联合光子(XRT)放疗策略，发现该组合通过cGAS-STING通路激活NCOA4-FTH1轴驱动铁蛋白自噬(ferritinophagy)，显著诱导铁依赖性铁死亡(ferroptosis)。该研究为优化粒子联合放疗方案提供了新机制视角，对临床放射肿瘤学转化应用具有重要指导意义。

　　

胶质母细胞瘤作为中枢神经系统最致命的恶性肿瘤，传统光子放疗因剂量分布局限性和肿瘤缺氧微环境导致疗效不佳。虽然碳离子放疗凭借布拉格峰(Bragg peak)和高相对生物效能(RBE)展现出优势，但高昂成本和脑组织坏死风险限制其临床应用。如何平衡疗效与毒性成为关键科学问题，而铁死亡这种新型细胞死亡方式与放疗的协同机制尚不明确，成为突破治疗瓶颈的新方向。

研究人员通过体外细胞实验和颅内移植瘤小鼠模型，结合RNA测序、透射电镜、流式细胞术等技术，系统评估了碳离子联合光子放疗对胶质母细胞瘤的杀伤效应。实验采用人源胶质瘤细胞系U251/U373/A172，通过克隆形成实验计算RBE₁₀值确定剂量配比，并利用TCGA数据库分析临床相关性。

1. 碳离子联合光子放疗增强胶质母细胞瘤细胞杀伤

通过线性二次模型计算显示，碳离子在U251细胞的RBE₁₀为1.6，U373/A172细胞达2.0。联合治疗组（碳离子2.5Gy+光子4-5Gy）显著抑制细胞增殖，γ-H2AX焦点检测证实其诱导更严重的DNA双链断裂(DSBs)，克隆形成实验显示协同杀伤效应。

2. 联合治疗通过铁死亡途径诱导细胞死亡

RNA-seq富集分析发现铁死亡通路显著激活。透射电镜观察到线粒体收缩、膜密度增高等典型铁死亡形态。联合组脂质过氧化产物MDA和Fe²⁺水平最高，铁死亡抑制剂Ferrostatin-1可逆转该效应。Western blot显示铁死亡关键蛋白ACSL4上调而SLC7A11下调。

3. NCOA4介导的铁蛋白自噬驱动铁死亡

联合治疗显著上调自噬受体NCOA4表达，同时降低铁蛋白重链FTH1水平。透射电镜观察到自噬溶酶体增多，流式检测显示溶酶体活性增强。免疫荧光证实Fe²⁺主要富集于溶酶体，自噬抑制剂3-MA可阻断铁死亡进程。TCGA分析显示NCOA4高表达与GBM患者更长生存期相关。

4. cGAS-STING通路激活NCOA4轴

联合治疗诱导胞质dsDNA积累，激活cGAS-STING通路。免疫共沉淀证实STING与NCOA4直接相互作用。STING抑制剂C-176处理可降低NCOA4表达并升高FTH1水平，而过表达NCOA4能部分恢复STING缺失细胞的铁死亡敏感性。

这项发表于《Redox Biology》的研究首次阐明碳离子与光子放疗协同作用通过"dsDNA-cGAS-STING-NCOA4-ferritinophagy"轴诱导铁死亡的分子机制。该发现不仅为克服胶质母细胞瘤放疗抵抗提供新策略，更开创性地将DNA损伤应答与铁死亡代谢联系起来。临床转化方面，研究提出的混合放疗方案既能发挥碳离子的物理生物学优势，又通过剂量分摊降低毒副作用，为粒子放疗的优化应用提供重要理论依据。特别值得注意的是，NCOA4作为铁蛋白自噬的关键调控因子，其表达水平与患者预后显著相关，未来或可作为预测放疗响应的生物标志物。