单核Zn(II)与双核Co(II)配位化合物中吡啶与甲基苯甲酸酯的超分子组装：抗增殖评估与理论研究

研究人员针对金属有机配合物在抗癌药物开发中的关键问题，开展了基于吡啶和甲基苯甲酸酯配体的Zn(II)/Co(II)配合物设计研究。通过单晶X射线衍射、DFT计算和细胞实验，揭示了π-π(CN)堆叠和电荷辅助氢键对超分子组装的调控作用，发现化合物2对Dalton's淋巴瘤细胞具有显著抑制活性（IC50=22.7 μM），其与MCL-1蛋白的强结合（-93.18 kcal/mol）为靶向抗癌药物设计提供了新思路。

　　

在癌症治疗领域，开发高效低毒的金属基抗癌药物一直是研究热点。吡啶类配体因其独特的配位能力和生物活性备受关注，但如何通过调控超分子相互作用优化其抗癌性能仍存在挑战。传统铂类药物存在耐药性和毒性问题，而锌/钴配合物因其生物相容性和多样化的配位模式展现出替代潜力。

这项发表在《Inorganic and Nuclear Chemistry Letters》的研究中，Subham Banik团队设计合成了两种新型金属配合物：Zn(3-CNpy)₂(H₂O)₄₂（1）和[Co₂(μ-H₂O)(py)₄(μ-2-Mebz)₂(2-Mebz)₂]（2）。通过综合运用单晶X射线衍射解析结构、DFT理论计算分析非共价相互作用，以及MTT/台盼蓝染色等细胞实验评估抗肿瘤活性，系统研究了超分子组装模式与生物活性的关联。

关键技术方法

研究采用水溶液法合成配合物，通过X射线单晶衍射（Bruker D8 Venture衍射仪）解析结构；使用Turbomole 7.7程序进行RI-BP86-D4/def2-TZVP水平的DFT计算；抗增殖实验采用Dalton's淋巴瘤细胞系（源自小鼠胸腺）和正常人PBMC细胞，通过MTT法、台盼蓝排斥实验和伊红染色评估细胞毒性；分子 docking 使用Molegro Virtual Docker软件分析化合物与BCL-2、BCL-XL和MCL-1蛋白的相互作用。

研究结果

3.1. 合成与结构表征

化合物1呈现单核八面体构型，Zn(II)与4个水分子和2个3-氰基吡啶配位，晶格中存在2个4-甲基苯甲酸根。化合物2为双核结构，两个Co(II)通过μ-H₂O和双齿2-甲基苯甲酸根桥联，磁矩测定显示每个Co(II)中心具有3个未成对电子（μ_eff=3.80 BM）。

3.2. 晶体结构分析

化合物1中，π-π(CN)相互作用（ centroid间距3.75 ?）和强电荷辅助O-H?O氢键（键距1.90-1.93 ?）共同稳定了层状组装体。化合物2通过C-H?π（2.70 ?）和反平行π堆叠（ centroid间距3.54 ?）形成一维链状结构。DFT计算揭示化合物1中O-H?O氢键能高达-42.4 kcal/mol，而化合物2的二聚化能为-29.0 kcal/mol。

3.6. 抗增殖活性

MTT实验显示化合物2对Dalton's淋巴瘤细胞的IC₅₀（22.7 μM）显著优于化合物1（62.7 μM）。时间依赖性分析表明，72-96小时处理组细胞死亡率达35-40%（R²=0.9089），而对正常PBMC细胞的毒性仅5-10%。伊红染色证实化合物2诱导更显著的细胞膜损伤。

3.7. 分子对接

化合物2与MCL-1蛋白形成6个氢键（结合能-93.18 kcal/mol），关键作用位点为Glu43、Arg148等残基，优于其与BCL-2（-58.85 kcal/mol）和BCL-XL（-62.82 kcal/mol）的结合。而化合物1仅与MCL-1形成3个氢键（-67.61 kcal/mol），与实验活性趋势一致。

结论与意义

该研究首次揭示了3-氰基吡啶与甲基苯甲酸酯配体的协同配位模式，通过理论计算量化了π-π(CN)和电荷辅助氢键对超分子组装的关键作用。特别是双核Co(II)配合物展现出的选择性抗癌活性（肿瘤/正常细胞毒性比>4倍）和与MCL-1蛋白的特异性结合，为开发基于非铂类金属的抗癌药物提供了新思路。未来可进一步优化配体结构以提高对Bcl-2家族蛋白的靶向性，并探索其在动物模型中的药效学特性。