综述：可激活小分子近红外荧光/光声脑部疾病成像探针

（编辑推荐）本综述系统阐述了近红外（NIR）小分子荧光（FLI）与光声（PAI）探针在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等脑部疾病成像中的最新进展，重点解析了探针设计策略、血脑屏障（BBB）穿透机制及双模态成像优势，为神经科学研究与临床转化提供创新视角。

　　

引言

作为人体最复杂的器官，大脑通过神经元与突触网络调控认知、运动等功能。神经退行性疾病如AD（Aβ斑块和tau蛋白聚集）、PD（α-突触核蛋白异常）及癫痫等，早期诊断面临血脑屏障（BBB）穿透和深层成像的挑战。传统影像技术（MRI/PET）存在辐射、分辨率不足等问题，而小分子光学探针凭借分子量小、可靶向修饰的特性成为突破点。

脑部成像通用策略

BBB穿透是核心难题。被动扩散依赖脂溶性（logP 2-5）和分子量（<500 Da），如带叔胺基团的探针通过质子化增强穿透性；主动运输则利用葡萄糖转运体（GLUT1）或转铁蛋白受体介导的内吞作用。近期研究通过引入环状RGD肽或Angiopep-2穿膜肽，显著提升探针的脑靶向效率。

荧光成像技术

NIR-II区（1000-1700 nm）探针因组织散射少、穿透深（~3 mm）成为热点。例如：

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  AD探针：基于分子内电荷转移（ICT）设计的Aβ纤维特异性探针NIAD-4，在755 nm激发下产生NIR发射，实现活体斑块动态监测。

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  PD探针：针对α-突触核蛋白聚集的硫黄素T衍生物，通过抑制荧光恢复量化病理蛋白。

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  癫痫探针：响应谷氨酸过度释放的比率型探针（λ_em 650/820 nm），实时反映突触活动异常。

光声成像突破

PAI融合光学对比度与超声穿透力（深度达5 cm），如：

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  缺血性脑损伤探针：靶向缺氧诱导因子HIF-1α的蒽醌衍生物，在700 nm激光下产生强PA信号，定位缺血半暗带。

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  氧化应激探针：基于硼酸酯的ROS响应型探针，与·OH反应后吸收红移，实现深层脑区氧化应激可视化。

双模态探针前瞻

FLI/PAI联用可互补灵敏度与深度缺陷。例如：基于花菁骨架的探针Cy7-CBT，在AD模型中同步实现Aβ斑块NIR荧光定位（SBR >15）和PA三维重建，但分子整合仍面临光谱串扰挑战。

总结与展望

未来需优化探针的BBB穿透率（如仿生纳米载体）、拓展生物标志物响应范围（如tau磷酸化异构体），并通过类器官模型加速临床转化。双模态探针与人工智能图像分析的结合，或将成为下一代神经影像诊断的关键。