磷催化磺酰胺亚胺衍生1-氮杂二烯[3+2]环加成反应构建螺[氧硫唑-环戊烯]骨架及螺环氮丙啶衍生物

本研究通过磷催化磺酰胺亚胺衍生1-氮杂二烯与MBH碳酸酯/联烯酸酯的[3+2]环加成反应，高效构建了功能化螺[氧硫唑-环戊烯]骨架，并开发了螺环硫代磺酰胺还原环缩合制备氮丙啶衍生物的一锅法策略，为复杂螺环化合物合成提供了新思路。

　　

在有机合成化学领域，构建含杂原子的螺环骨架一直是个重要挑战。这类结构广泛存在于天然产物和药物分子中，但传统合成方法往往面临步骤繁琐、立体选择性差等问题。特别是同时含有氮、硫、氧杂原子的螺[氧硫唑-环戊烯]骨架，其高效构建方法尚未见报道。中国农业大学Guo Hongchao团队在《The Journal of Organic Chemistry》发表的研究，为这一难题提供了创新解决方案。

研究人员采用磷催化策略，以磺酰胺亚胺衍生的1-氮杂二烯为关键中间体，与Morita-Baylis-Hillman(MBH)碳酸酯或联烯酸酯发生[3+2]环加成反应。该反应在温和条件下进行，以高产率(多数>90%)和优异非对映选择性(>20:1 dr)构建了含四个连续立体中心的螺[氧硫唑-环戊烯]骨架。通过核磁共振(NMR)、高分辨质谱(HRMS)和X射线单晶衍射确认了产物结构。进一步研究发现，所得螺环硫代磺酰胺可经还原环缩合反应，高效转化为具有合成价值的螺环氮丙啶衍生物。

关键技术包括：1)磷催化[3+2]环加成反应优化；2)螺环产物的结构表征技术(NMR/HRMS/X射线衍射)；3)一锅法还原环缩合反应开发。所有实验均在中国农业大学化学系完成。

【反应条件优化】系统筛选了磷催化剂、溶剂、温度等参数，确定以三苯基膦(PPh₃)为催化剂、二氯甲烷为溶剂、室温反应的最佳条件。对照实验证实1-氮杂二烯的N-磺酰基对反应活性至关重要。

【底物适用范围】考察了20余种MBH碳酸酯和联烯酸酯底物，包括芳基/烷基取代、杂环取代等类型，均能以72-95%收率获得目标产物，体现了良好的官能团兼容性。

【衍生化研究】通过NaBH₄/NiCl₂体系实现硫代磺酰胺的一锅法还原环缩合，成功将螺[氧硫唑-环戊烯]转化为含NH基团的螺环氮丙啶，收率达85%。

【机理研究】通过中间体捕获和同位素标记实验，提出了分步的[3+2]环加成机理：磷催化剂首先与MBH碳酸酯形成两性离子中间体，随后与1-氮杂二烯发生Michael加成/环化串联反应。

该研究不仅发展了新型螺环骨架的高效构建方法，其"环加成-重排"串联策略更为复杂氮杂环化合物合成提供了新思路。所得螺环氮丙啶衍生物在药物化学中具有重要应用前景，如可作为激酶抑制剂或抗菌药物的核心骨架。论文中建立的一锅法操作显著提升了合成效率，为后续结构多样性衍生奠定了坚实基础。这项工作展示了磷催化在复杂杂环合成中的独特优势，对发展绿色合成方法学具有启示意义。