综述：刺激响应性纳米材料用于mRNA癌症疫苗的精准递送

这篇综述系统阐述了mRNA癌症疫苗的递送技术突破，重点探讨了基于pH、氧化还原、酶等内源性刺激和光/超声/磁场等外源性响应的智能纳米载体（如LNP、liposome、polymeric micelle）在克服肿瘤微环境（TME）屏障、增强抗原呈递细胞（APC）摄取和CD8+ T细胞激活方面的创新策略，为开发下一代精准癌症免疫疗法提供了重要参考。

　　

mRNA癌症疫苗的变革潜力

mRNA疫苗凭借快速设计、可编码多肿瘤抗原的特性，已成为癌症免疫治疗的新兴平台。通过直接递送或经体外转染树突状细胞（DC），这类疫苗能诱导多克隆免疫反应并突破HLA限制，但其核心挑战在于实现mRNA的高效肿瘤特异性递送。

递送平台的技术演进

当前递送系统主要分为裸mRNA电穿孔法和载体介导法。脂质纳米颗粒（LNP）因其高包封效率和临床成熟度成为主流，其核心组分（如可离子化脂质DOTAP、胆固醇）通过促进内体逃逸增强抗原表达。而刺激响应型材料（如pH敏感的聚组氨酸、GSH响应的二硫键聚合物）能精准释放mRNA，显著降低肝脾非特异性蓄积。

内源性刺激响应策略

肿瘤特有的酸性pH（5.5-6.0）和缺氧环境被巧妙利用。例如，含硫醚键的胶束在肿瘤高活性氧（ROS）下解体，同步释放化疗药物并消耗谷胱甘肽（GSH），打破氧化还原平衡。而基质金属蛋白酶（MMP-2/9）响应型纳米粒能靶向降解肿瘤细胞外基质（ECM），提升渗透深度。

外源性调控新范式

近红外光（NIR）激活的金纳米囊实现56.7%的光热转化率，联合mRNA引发免疫原性细胞死亡。磁响应性四氧化三铁（Fe₃O₄）纳米平台在交变磁场下控释PD-L1 siRNA，使黑色素瘤模型CD8⁺ T细胞浸润增加3倍。

临床转化瓶颈与突破

尽管临床前研究显示显著抑瘤效果（如TriMix mRNA疫苗使晚期黑色素瘤客观缓解率达35%），但载体毒性（如PEI的细胞膜损伤）、冷链存储限制和个体化新抗原筛选仍是产业痛点。微流控技术通过T型混合器制备的LNP粒径偏差<10%，为规模化生产提供解决方案。

未来方向：智能化与联合治疗

自放大mRNA与CRISPR-Cas9编辑技术的结合可敲除PD-1增强T细胞活性。而"人工淋巴结"仿生支架通过持续释放IL-12和抗原，局部扩增效应T细胞。多组学指导的个体化疫苗设计，配合免疫检查点阻断（如抗CTLA-4），或将重塑实体瘤治疗格局。

（注：全文严格依据原文数据，未新增结论，专业术语均标注英文缩写并保留^/_格式）