靶向递送一氧化氮纳米脂质体(iRGD-NO-NPs)联合达卡巴嗪通过调控肿瘤微环境增强黑色素瘤治疗疗效

【编辑推荐】针对黑色素瘤免疫微环境抑制和血管异常导致的药物渗透难题，南京鼓楼医院团队开发了肿瘤靶向型一氧化氮纳米脂质体(iRGD-NO-NPs)。该载体通过主动靶向递送NO改善肿瘤血管灌注，促进M1型巨噬细胞极化，与达卡巴嗪联用显著抑制肿瘤生长，为克服化疗耐药提供了新型联合治疗策略。

　　

恶性黑色素瘤作为最具侵袭性的皮肤肿瘤，其治疗面临两大核心难题：一是异常扭曲的肿瘤血管网络阻碍药物渗透，二是免疫抑制性微环境限制免疫细胞浸润。传统化疗药物达卡巴嗪(DTIC)虽为临床一线用药，但存在肿瘤蓄积率低和微环境耐药等问题。南京鼓楼医院Yueling Yang团队在《Materials》发表的研究，创新性地将一氧化氮(NO)的血管调节特性与纳米靶向技术结合，为破解这一困境提供了新思路。

研究采用三项关键技术：1）构建iRGD肽修饰的膜融合纳米脂质体(iRGD-NO-NPs)，实现NO的肿瘤主动靶向递送；2）通过体内外实验验证纳米颗粒的血管正常化效应；3）建立黑色素瘤小鼠模型，评估与DTIC联用的协同抗肿瘤效果及免疫微环境重编程作用。

【背景】研究揭示黑色素瘤血管结构紊乱导致灌注不足，同时M2型巨噬细胞主导的免疫抑制微环境进一步削弱化疗响应。NO作为内源性信号分子，具有双重调节潜力——既能舒张血管改善灌注，又可促进促炎性M1巨噬细胞极化。然而，NO半衰期短且全身给药毒性大，亟需开发靶向递送系统。

【结果】团队开发的iRGD-NO-NPs展现出三大优势：1）靶向性：iRGD肽通过αvβ3整合素介导的穿透效应，使纳米颗粒在肿瘤部位富集度提高3.2倍；2）血管重塑：释放的NO使肿瘤血管周细胞覆盖率提升58%，显著增强DTIC的瘤内渗透；3）免疫调节：将M1/M2巨噬细胞比例从0.4逆转至1.8，创建免疫支持性微环境。联合治疗组肿瘤抑制率达82%，较单药组提高40%。

【结论】该研究首创性将NO纳米递送系统与化疗联用，通过"血管正常化-免疫激活"双通路协同机制克服黑色素瘤治疗瓶颈。iRGD-NO-NPs不仅提升DTIC的瘤内蓄积，更重塑免疫微环境增强药物敏感性，为实体瘤的联合治疗提供普适性技术平台。这种基于肿瘤微环境多靶点调控的策略，对突破其他血管异常性肿瘤的治疗困境具有重要启示意义。