肝X受体β(LXRβ)缺陷通过调控先天免疫细胞加剧原发性硬化性胆管炎小鼠模型的肝损伤与纤维化

本研究针对原发性硬化性胆管炎(PSC)治疗靶点匮乏的临床难题，通过构建LXRβ-/-/Rag2-/-双基因敲除小鼠模型，首次揭示先天免疫细胞LXRβ缺陷通过减少巨噬细胞、树突细胞和ILC2细胞数量，显著加重DDC诱导的PSC肝纤维化进程，为靶向LXRβ调控先天免疫治疗PSC提供了新思路。

　　

原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种让人闻之色变的自身免疫性肝病，患者胆管会像被"水泥"堵塞般逐渐硬化，最终导致肝硬化甚至肝癌。尽管科学家们发现遗传因素、胆汁酸毒性、肠道菌群紊乱都可能参与其中，但核心发病机制仍像一团乱麻，临床治疗也长期停留在"治标不治本"的困境。更令人头疼的是，作为胆固醇代谢和免疫调节"总开关"的肝X受体(LXR)家族，其成员LXRβ在PSC中究竟扮演什么角色，科学界一直众说纷纭。

北京大学人民医院消化内科徐骏教授团队在《Liver Research》发表的这项研究，就像给这个谜题投下了一束强光。研究人员采用CRISPR-Cas9基因编辑技术构建了Mdr2^-/-、Lxrβ^-/-和Rag2^-/-三种基因敲除小鼠，通过3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢-2,4,6-可力丁(DDC)饲料诱导PSC模型。借助流式细胞术、qPCR和病理染色等技术，系统评估了不同基因型小鼠的肝损伤、纤维化程度及免疫细胞亚群变化。

3.1 肝X受体β在PSC模型中的表达

研究发现，在Mdr2^-/-和DDC两种PSC模型中，肝脏Lxrβ mRNA表达均呈现下降趋势，而维生素D受体(VDR)表达则显著上调，暗示胆汁酸受体网络在PSC中发生动态重构。

3.2 LXRβ单敲除不影响PSC进展

令人意外的是，单独敲除Lxrβ基因的小鼠在DDC诱导后，血清ALT/AST水平、炎症因子表达和胶原沉积等指标与野生型小鼠无显著差异，这个"阴性结果"提示在完整免疫系统背景下，LXRβ的功能可能被其他代偿机制掩盖。

3.3 适应性免疫缺失时的关键发现

当研究人员使用缺乏T/B细胞的Rag2^-/-小鼠时，发现其PSC表型依然稳定。但在此基础上再敲除Lxrβ，小鼠立即表现出"雪上加霜"的变化：门静脉区炎症浸润加重2.3倍，纤维化面积扩大1.8倍，促纤维化基因α-SMA和Col1a1表达分别飙升3.5倍和2.7倍。

3.4 先天免疫细胞的调控奥秘

流式细胞术揭开了现象背后的机制：LXRβ缺陷导致肝脏巨噬细胞减少42%、树突细胞下降55%、ILC2细胞降低38%。这些先天免疫"守卫军"的溃败，直接破坏了肝脏微环境的免疫平衡。

这项研究像拼图般解开了多个科学谜团：首先证实LXRβ是先天免疫细胞的"保护伞"，其缺失会通过削弱巨噬细胞等功能加剧PSC进展；其次揭示适应性免疫和先天免疫在PSC中存在复杂的"此消彼长"关系；更重要的是为临床提供了新思路——针对LXRβ开发选择性调节先天免疫细胞的药物，可能成为阻止PSC纤维化进展的"精准导弹"。

正如研究者强调的，未来需要深入探索LXRβ调控免疫细胞的具体分子通路，以及其在人类PSC患者中的表达模式。这项来自中国团队的研究，为全球PSC治疗领域点亮了一盏值得期待的明灯。