植物固醇α-亚麻酸酯通过激活Nrf2信号通路抑制铁死亡改善代谢相关脂肪肝的研究

本研究揭示了植物固醇α-亚麻酸酯（PS-ALA）通过激活Nrf2信号通路，上调SLC7A11/GPX4抗氧化系统、抑制脂质过氧化关键酶（ACSL4/ALOX5ap/PTGS2），显著改善高脂饮食诱导的肝铁超载和氧化应激，为代谢相关脂肪肝（MAFLD）的防治提供了新型天然活性成分作用机制。

　　

Highlight

铁死亡在代谢相关脂肪肝（MAFLD）中的作用日益受到关注。本研究首次证实植物固醇α-亚麻酸酯（PS-ALA）通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路，显著抑制肝细胞铁死亡。

Results

1. 1.

   PS-ALA改善高脂饮食小鼠肝铁超载：

   在HFD喂养小鼠和油酸/erastin诱导的HepG2细胞中，PS-ALA显著降低活性氧（ROS）和脂质过氧化物（MDA/4-HNE）水平（p<0.05）。流式细胞术显示PI阳性细胞减少，同时铁死亡标志物SLC7A11和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达上调。

2. 2.

   分子机制解析：

   PS-ALA促进Nrf2核转位，诱导血红素加氧酶-1（HO-1）和NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1）表达。通过siRNA沉默Nrf2后，PS-ALA的抗铁死亡作用被显著削弱（p<0.01）。

Discussion

本研究创新性发现：

• PS-ALA通过调节Nrf2-HO-1/NQO1轴重建氧化还原平衡

• 同时靶向抑制脂质过氧化关键酶（ACSL4/ALOX5ap/PTGS2）

• 为MAFLD提供了"多靶点协同干预"的天然解决方案

Conclusion

PS-ALA作为新型植物活性成分，通过Nrf2信号通路调控铁死亡，为代谢相关脂肪肝的防治策略开发提供了重要理论依据和潜在临床应用价值。