NK细胞限制PD-1抑制剂与βγ偏向性IL-2协同抗肿瘤效应的机制研究及临床转化启示

本研究揭示了βγ偏向性IL-2（Non-α-IL-2）联合PD-1抑制剂疗效受限的关键机制：激活的NK细胞通过NKG2D-ULBP1通路清除耗竭性CD8+ T细胞（Tex）。该发现为设计新一代选择性激活CD8+ T细胞而规避NK细胞激活的IL-2变体提供了理论依据，对优化免疫联合治疗策略具有重要指导意义。

　　

Highlight

尽管野生型IL-2具有癌症免疫治疗潜力，但其临床应用受到剂量限制性毒性（如血管渗漏综合征VLS）和强烈激活调节性T细胞（Tregs）的限制，这些缺陷主要由IL-2与IL-2Rα的结合驱动。为克服这些限制，已开发出选择性激活效应T细胞和NK细胞的βγ偏向性IL-2变体（Non-α-IL-2），但其临床疗效仍然有限。本研究在结肠癌小鼠模型中评估了Non-α-IL-2（一种长效、不结合IL-2Rα的IL-2变体，与人血清白蛋白单域抗体融合）的抗肿瘤效果。

Results

NK细胞耗竭增强Non-α-IL-2与PD-1抑制剂的协同抗肿瘤作用

我们发现NK细胞的耗竭显著增强了Non-α-IL-2与PD-1抑制剂的联合治疗效果。肿瘤微环境分析显示，NK细胞耗竭后CD8⁺ T细胞的活化和浸润增加。值得注意的是，耗竭性CD8⁺ T细胞（Tex）的数量在NK细胞耗竭后反而上升。

机制解析：NKG2D-ULBP1轴介导NK细胞对Tex的清除

进一步研究发现，耗竭性CD8⁺ T细胞高表达NK激活受体NKG2D的配体ULBP1，同时下调抑制NK细胞活化的MHC-I分子。这为NK细胞选择性清除Tex提供了分子基础——这些Tex细胞实际上是肿瘤抗原特异性T细胞的主要群体。

Conclusion

我们的研究揭示了βγ偏向性IL-2与PD-1阻断剂协同作用受限的关键机制：βγ偏向性IL-2激活的NK细胞通过"免疫编辑"作用清除了肿瘤微环境中具有抗肿瘤潜力的耗竭性CD8⁺ T细胞。这一发现为设计新一代IL-2变体提供了重要方向——在联合PD-1抑制剂时，应最小化NK细胞激活以最大化CD8⁺ T细胞的抗肿瘤应答。