DNA甲基化亚型通过差异化的肿瘤-间质互作调控骨肉瘤转移异质性：多组学解析与地西他滨验证

【编辑推荐】本研究通过整合DNA甲基化谱（MSO-high/low）与单细胞转录组（scRNA-seq），揭示骨肉瘤转移异质性的表观遗传驱动机制：高甲基化亚型（MSO-high）通过伪时序转分化为成纤维细胞促进肺转移，低甲基化亚型（MSO-low）依赖HLA-B介导的中性粒细胞-CD8+ T细胞互作驱动淋巴转移。地西他滨（decitabine）功能验证为靶向甲基化失调提供了治疗新策略。

　　

Highlight

我们的研究发现，DNA甲基化状态通过差异化调控肿瘤-间质互作网络，决定骨肉瘤转移的器官倾向性。高甲基化亚型（MSO-high）的肿瘤细胞通过伪时序轨迹转分化为成纤维细胞样细胞，重塑细胞外基质（ECM）促进肺转移；而低甲基化亚型（MSO-low）则激活HLA-B介导的中性粒细胞-CD8⁺ T细胞互作，通过CXCR4/CXCL12信号轴驱动淋巴转移。

Discussion

甲基化亚型（MSO-high/low）的发现与骨肉瘤表观遗传可塑性驱动异质性的最新证据高度吻合。单细胞分辨率分析首次揭示：甲基化水平与关键基因（如CAMK1G、SLC11A1）表达呈负相关，这些基因在代谢重编程和免疫逃逸中发挥核心作用。

Conclusion

本研究通过多组学整合分析，确立DNA甲基化作为骨肉瘤转移异质性的核心调控因子。地西他滨实验证实靶向甲基化失调可抑制MSO-high亚型的成纤维细胞转分化，为开发针对不同转移途径的表观遗传疗法提供了理论依据。