新型吲哚-咪唑酮衍生物：靶向Mcl-1/COX-2的双重抑制剂在抗癌与抗炎中的突破性研究

本文设计合成了一系列新型吲哚-咪唑酮衍生物（6a-l），通过分子对接和动力学模拟验证其作为Mcl-1/COX-2双重抑制剂的潜力。化合物6c、6g、6k对Mcl-1的抑制活性（Ki=0.02–0.04 μM）显著优于参考药物gossypol，其中6g还对Bcl-XL/Bcl-2表现出纳摩尔级抑制。在MDA-MB-231等癌细胞中，这些化合物通过上调Bax/细胞色素c诱导凋亡，同时6c的COX-2选择性指数（S.I.=28.44）超越celecoxib。ADMET预测显示其良好的成药性，为多靶点抗癌抗炎药物开发提供新策略。

　　

亮点

新型吲哚-咪唑酮杂化化合物（6a-l）通过巧妙的定向合成策略，展现出对Mcl-1和COX-2的双重抑制能力。其中明星分子6g不仅以"三靶点"优势（Mcl-1 K_i=0.03 μM，Bcl-XL 7.20 μM，Bcl-2 5.30 μM）碾压传统抑制剂gossypol，还在乳腺癌细胞MDA-MB-231中引发"凋亡风暴"——通过Bax/细胞色素c信号轴激活程序性死亡，流式细胞术检测到显著的Annexin V阳性细胞群。更令人振奋的是，化合物6c对COX-2的狙击精度（选择性指数28.44）甚至超越了临床明星药celecoxib，分子动力学模拟显示其像"分子锁"般稳定结合在靶蛋白活性口袋。

化学合成

关键中间体3a-b、4a-d和终产物6a-l的合成如Scheme 1所示。通过Erlenmeyer反应，将马尿酸衍生物2a与吲哚-3-甲醛在醋酸酐催化下"拼接"成恶唑酮中间体3a，后续引入咪唑酮药效团时，研究人员特别采用亚甲基连接臂——这个设计巧思既保留了吲哚核的抗炎记忆，又通过"柔性关节"增强了与靶点的结合适应性。核磁共振氢谱中7.89 ppm处的烯烃质子单峰，像分子指纹般确证了关键(E)-构型的形成。

结论

该研究成功打造出兼具"抗癌导弹"（Mcl-1抑制）和"炎症灭火器"（COX-2阻断）功能的杂化分子。尤其化合物6g展现出"一石三鸟"的罕见特性：在低纳摩尔水平扼住Mcl-1咽喉的同时，还能交叉抑制Bcl-2家族其他成员。计算机模拟揭示其秘密武器——分子中的磺酰基像"锚定爪"般钩住蛋白的BH3结构域，而咪唑酮环则与COX-2的疏水口袋形成π-π堆叠。这些发现为开发下一代"双功能"抗肿瘤药物提供了黄金模板。