靶向多通路抗癌药物设计：基于三嗪并吲哚-吡唑杂化分子的EGFR/SIRT1/MDM2/Hsp90/PI3K/p53/caspase-9多靶点抑制剂开发

【编辑推荐】本研究通过分子杂交策略设计合成新型苯基-5H-[1,2,4]三嗪并[5,6-b]吲哚-吡唑衍生物，其通过协同抑制EGFR/PI3K、调控SIRT1-MDM2-p53通路、激活caspase-9凋亡等机制，在A549（IC50低至0.82μM）和Caco-2细胞中展现显著抗增殖活性，为克服肿瘤耐药性提供了创新多靶点治疗策略。

　　

【亮点】

本研究通过合理的分子杂交设计，将具有抗癌活性的三嗪并吲哚骨架与吡唑/吡唑啉结构单元结合，开发出能同时靶向EGFR、SIRT1、MDM2、Hsp90、PI3K、p53和caspase-9等多条癌症相关通路的新型抑制剂。这种"一石多鸟"的设计策略不仅克服了单靶点药物的局限性，还通过协同作用显著提升了抗肿瘤效果。

【化学合成】

如方案1-4所示，目标化合物3-13的合成以靛红为起始原料，经碳酸盐催化苯基化得到N-苯基化产物1，随后与氨基硫脲环化缩合生成三嗪硫醇2，再通过肼解等步骤构建关键中间体3。通过灵活的吡唑环修饰策略，我们系统引入了多样化的取代基团，为构效关系研究奠定了化学基础。

【结论】

本工作成功构建了具有5-苯基-5H-[1,2,4]三嗪并[5,6-b]吲哚-吡唑特征结构的新型抗癌化合物库。生物学评价表明，该骨架在保持母核抗癌活性的基础上，通过结构优化使部分化合物（如11号IC₅₀=0.82μM）活性显著提升。分子对接显示这些化合物能精准结合EGFR、Hsp90、PI3K等靶点的活性口袋，其多靶点作用机制为：1）抑制EGFR/PI3K阻断增殖信号；2）下调SIRT1/MDM2激活p53；3）触发caspase-9介导的凋亡级联。这种"三位一体"的作用模式使该系列化合物成为极具开发前景的抗癌候选药物。

【化学实验】

所有试剂购自德国默克公司，使用前未经纯化。反应进程通过默克硅胶F₂₅₄薄层色谱板监测，产物纯度经紫外灯检视确认。熔点采用Fisher-Johns熔点仪测定，温度未校正。核磁共振谱使用400MHz核磁共振仪测定，化学位移以ppm为单位。高分辨质谱由配备ESI离子源的质谱仪完成。